导读：
造血系统内“驱动”基因中体细胞DNA突变的年龄依赖性积累可以为突变细胞提供适应性优势，从而允许其异常克隆扩增，这一过程称为克隆造血(CH)。虽然人们清楚地认识到这一过程会在造血系统中引发癌症，但大量研究表明，这种情况在普通人群中极为普遍，并且携带这些突变的个体很少继续发展为血液系统恶性肿瘤。因此，这种情况被称为不确定潜能的克隆性造血或与年龄相关的克隆性造血。诸多证据表明，这种普遍的CH与较高的死亡率相关，多种原因分析表明，任何一个驱动基因中的突变引起的CH都将增加冠心病和缺血性中风的发病率。据报道，由于JAK2V617F驱动突变而造成克隆性造血功能个体患心肌梗塞的风险高出12倍，而其他主要的CH驱动基因突变（例如TET2、DNMT3A、ASXL1）使风险增加了1.7-2.0倍。此外，据报道，JAK2V617F介导的CH增加了发生静脉血栓形成的风险。因此，造血细胞中JAK2V617F发生突变的个体患心血管疾病(CVD)的风险可能特别高。
JAK2V617F突变导致JAK2相关细胞因子受体信号传导的组成型激活，这种突变最初被认为在真性红细胞增多症和原发性血小板增多症等骨髓增生性肿瘤(MPN)中经常发生。然而，据报道，使用高度敏感的ddPCR方法，可以在多达3.1%的普通人群中以低等位基因部分检测到JAK2V617F突变。因此，引起了人们对于JAK2V617F介导的克隆造血作用的明显广泛检测的研究兴趣，以阐明造血细胞中的JAK2V617F突变可导致CVD的机制。
日前，日本大阪城市大学医学院Soichi Sano博士作为第一作者，美国弗吉尼亚大学医学院Kenneth Walsh博士作为通讯作者，在The Journal of Cardiovascular Aging （《心血管衰老》；简称JCA）期刊上发表题为Hematopoietic JAK2V617F-mediated clonal hematopoiesis: AIM2 understand mechanisms of atherogenesis（《造血JAK2V617F介导的克隆造血：AIM2了解动脉粥样硬化的机制》）的评论文章（Commentary），被Cancer Letters（影响因子：9.756）等多个期刊引用。
该文指出，在之前的一项研究中，Wang小组报道了全造血基因Jak2V617F突变（小鼠中的Jak2突变与人类的JAK2V617F相关）促进高脂血症小鼠的动脉粥样硬化的形成。具体而言，斑块成分分析表明，造血Jak2突变增加了早期动脉粥样硬化病变中的中性粒细胞浸润和更晚期病变中更大的坏死核，这与Jak2突变中性粒细胞的滚动和粘附能力增强一致（见图1）。在Jak2V617F突变的小鼠中，作者也观察到了病灶内巨噬细胞的红细胞吞噬作用增加和胞吐作用减少。此外，无论是小鼠还是人类，红细胞更容易发生红细胞吞噬作用，这可能是因为“不要吃我”信号的表达减少。总的来说，这些结果表明了JAK2V617F介导的CH可能增加动脉粥样硬化性CVD风险的多种可能机制。然而，这项研究的一个局限性在于全造血Jak2V617F小鼠模型显示出MPN表型，包括增加的血细胞比容或血小板计数，这在CH个体中没有被观察到。因此，需要更精细的JAK2V617F介导的CH模型来更严格地了解CVD机制的本质。
JAK2-CH模型的创建并不简单，因为在其造血干细胞和祖细胞(HSPC)中含有Jak2V617F突变的多个小鼠系表现出MPN表型，这与正在研究的CVD表型产生了混淆。因此，JAK2-CH模型的构建策略需要建立在特定血细胞群（如中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞）中表达突变JAK2/Jak2基因的小鼠，并可能避免混淆MPN表型。在这方面，Sano等人在骨髓特异性合成SP146启动子/gp91增强子组合下使用编码人的JAK2V617F慢病毒载体。该系统避免使用Lyz2-Cre小鼠来表达突变转基因，因为该系统是“泄漏的”并导致HSPC中的低JAK2V617F表达和MPN相关的突变血细胞扩增。相比之下，用慢病毒构建体转导HSPC的致死性照射小鼠的骨髓重建允许JAK2V617F仅在骨髓细胞谱系中表达，这避免了MPN样血液学异常。这些骨髓特异性JAK2V617F小鼠在实验性心肌梗塞或压力超负荷介导的肥大后表现出加速心功能不全。此外，这些心力衰竭表型与心肌中的细胞因子激活有关，包括IL-1β。
在最近的研究中，Fidler等人利用Cre/LoxP介导的重组来实现Jak2V617F在特定骨髓细胞类型中的表达。具体来说，S100a8-Cre和Cx3cr1-Cre小鼠分别用于实现中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞特异性Jak2V617F表达（见图1）。与早期的研究结果相似，这些菌株均未表现出MPN特征，因此可以在血细胞计数没有升高的情况下分析每个骨髓群体中Jak2V617F的CVD表型。结果发现，尽管血清低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平较低，但用Cx3cr1-Cre/Jak2V617F小鼠的骨髓细胞重建的高脂血症小鼠表现出动脉粥样硬化斑块变大和斑块易损的迹象。与较大的坏死核一致，Cx3cr1-Cre/Jak2V617F小鼠的斑块也含有更多数量的巨噬细胞，因为增殖率更高。另一方面，具有来自S100a8-Cre/Jak2V617F小鼠骨髓细胞的小鼠没有表现出动脉粥样硬化进展的增加。鉴于先前的报道称Jak2V617F增加中性粒细胞滚动和与血管壁的粘附以及目前对中性粒细胞与动脉粥样硬化形成相关的认识，因此这一发现有点出乎意料。无论如何，这些分析强调了严格的细胞类型特异性表达分析的重要性，得以描述CH介导致动脉粥样硬化作用的主要细胞类型。
据Fidler等人报道，Jak2V617F巨噬细胞表达更高水平的AIM2炎性体。类似地，在表达JAK2V617F的人单核细胞/巨噬细胞THP-1细胞中观察到AIM2表达增加。进一步的分析表明，AIM2受升高的IFNg信号传导的调节，而升高的IFNg信号传导又被增加的氧化DNA损伤和复制应激激活。AIM2的激活导致IL-1β和IL-18的过量产生，并且还促进Gasdermin介导的细胞焦亡。值得注意的是，AIM2炎性体的缺乏或IL-1β信号传导的抑制在很大程度上逆转了造血细胞中由Jak2V617F驱动的动脉粥样硬化表型，而NLRP3炎性体的缺乏在这些条件下并未显示出对动脉粥样硬化的保护作用。相比之下，NLRP3炎性体的药理学抑制抑制了突变Tet2介导的克隆性造血模型中的动脉粥样硬化形成和心力衰竭。总的来说，这些数据提高了CH如何调节CVD的突变基因特异性差异的可能性。因此，通过拓展这些发现，可能存在基于对CH中突变的特定基因的诊断进行个性化治疗的基本原理。
JAK2V617F突变体HSPC可以产生多种血细胞谱系，包括骨髓细胞、血小板、红细胞等。因此，有必要开发在其他血细胞谱系中具有选择性Jak2V617F表达的CVD模型。先前的一项研究表明，Jak2V617F突变的中性粒细胞在人和小鼠中都显示出中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成增加，这与静脉血栓形成有关。综上所述，Jak2V617F突变巨噬细胞，而非中性粒细胞，通过AIM2炎性体依赖性机制促进动脉粥样硬化形成。鉴于这些发现，评估JAK2-CH是否在斑块侵蚀患者中富集是有意义的，因为这种形式的CVD事件与NET形成有关。最后，使用选择性表达策略在小鼠中检查JAK2V617F在其他血细胞类型中的致病作用也很有意义。
本文由美国国立研究院（NIH）基金赞助支持。
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The Journal of Cardiovascular Aging（JCA）是一本金色开放获取、严格同行评议的国际学术期刊，旨在发表与衰老和心血管疾病各个方面有关的基础研究、转化研究及临床应用，包括临床试验、饮食、治疗、遗传学、表观遗传学、基因组学、干细胞、免疫学、炎症、细胞周期调节、衰老、信号通路和药理学等。
期刊由OAE Publishing Inc.主导创办，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Ali J. Marian教授担任主编，于2021年4月27日正式上线，所有文章均为开放获取出版，一经发布可立即阅读、下载！JCA致力于为作者提供一个快速、公平、友好的学术出版平台，衷心期待您的投稿！
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*本文由JCA编辑部整理。