2018 年 4 月 4 日,由我院肿瘤内科主办的肿瘤临床实践与进展系列讲座—-HER-2 阳 性乳腺癌靶向治疗策略及研究进展在肿瘤大楼 15 层会议中心如期举行。
本期主讲人彭亮教授通过回顾性分析国际相关临床试验,从早期术后辅助治疗和晚期一线、二线治疗两大 方面系统阐述了 HER-2 阳性乳腺癌的抗 HER-2 治疗策略。乳腺癌的靶向治疗概念广泛,内 涵丰富,彭亮教授主要和我们分享了乳腺癌抗 HER-2 靶向治疗策略。
与 LuminalA 型乳腺癌相比,HER-2 阳性乳腺癌至远处复发时间和总生存时间(Overall survival,OS)均较短,HER-2 阳性乳腺癌预后差;未接受抗 HER-2 治疗的 HER-2 阳性乳腺癌患 者术后复发风险高;基于以上两个特点,针对 HER-2 阳性乳腺癌的抗 HER-2 治疗意义重大。
1早期 HER-2 阳性乳腺癌术后辅助化疗
一、乳腺癌术后抗 HER-2 单药治疗时间:1 年
HERA
(1)HERA 研究发表于 2011 年 Lancet Oncology,旨在探索 HER-2 阳性早期浸润性乳腺癌 患者辅助治疗接受曲妥珠单抗的最佳时限。
结果表明,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 10年DFS达69.3%,相对于观察组62.5%的DFS提高 了 6.8%,显著降低复发风险达 24%。
总生存期方面,中位随访 11 年 OS 达 79.4%,降低死亡风险 26%,曲妥珠单抗治疗 2 年 组和 1 年组的临床疗效相似。
PHARE
(2)PHARE 研究是法国国立癌症研究所(INCa)发起的一项学术性、随机、非劣效试验, 旨在对更短的 6 个月曲妥珠单抗治疗与标准的 12 个月治疗进行比较。
此试验未能证明 6 个月曲妥珠单抗辅助治疗相对于 1 年辅助治疗 DFS 的非劣效性。
基于以上两项研究结果,目前 1 年曲妥珠单抗辅助治疗仍为标准方案。
二、HER2+乳腺癌:化疗联合抗 HER-2 是辅助治疗标准
BCIRG 006
(1) 此项研究共分为三组试验组,分别接受 AC-T、AC-TH 和 TCH 三种不同方案的治疗, 主要研究终点为 DFS。
结果显示,TCH 和 AC-TH 方案与 AC-T 方案相比,显著延长 DFS,但是 AC-TH 和 TCH 两 组的 DFS 分别是 74.6%,73.0%,两组之间差异无统计学意义,这同时也说明去蒽环类的 TCH方案也能取得同样良好的 DFS。
HER TC
(2)这是一项非随机、开放、单臂、II 期研究,本研究共纳入493例早期可手术的HER2阳性乳腺癌患者,其中 T1 期的患者占到了 70%,本研究只报道了中位随访三年的结果,对 于这样早期的乳腺癌,研究结果显示2年DFS为97.8%,2年OS为99.2%;3年DFS为96.9%,3 年 OS 为 98.7%。
APT
(3)对于 HER-2 阳性晚期乳腺癌小肿瘤,除了已经介绍的 AC-TH,TCH,TC+H 方案,还 有没有其他的方案呢?APT 研究为我们提供了另一个选择——wPH 方案。
本研究旨在探究紫杉醇+曲妥珠单抗序贯曲妥珠单抗方案的有效性及安全性。患者的基 线特征显示,入组的小肿瘤(T1a,T1b,T1c)患者达到了将近 91%。
2017 年 ASCO 公布了 APT 研究七年随访结果:7 年的 DFS 达到了 93.3%,总的 OS 为 95%,取得了良好的疗效。
APHINITY
(4)上述三项临床试验,共性特点都是单药抗 HER-2 联合化疗方案,那么对于 HER2 阳性乳腺癌,有没有加法的选择呢?
研究结果:中位随访 45.4 个月,估算的 3 年无病生存(iDFS)率在双靶向组为 94.1%, 优于安慰剂组的 93.2%(HR=0.81, P=0.045),HER2 阳性患者的复发或死亡风险下降 19%。 亚组分析显示,淋巴结阳性乳腺癌患者和激素受体阴性乳腺癌患者获益更为显著。
综上所述, 以曲妥珠单抗为基础的 HER-2 阳性乳腺癌辅助治疗方案的选择汇总如下:
1、 化疗联合抗 HER2 是辅助治疗的标准;
2、化疗方案在疗效相当的情况下,应考虑患者的安全性与耐受问题,根据患者不同的身 体情况选择相应的方案(如:老年患者,心脏毒性风险增加),对于低危患者 TC4H,wPH都是合理的选择;
3、双靶向药物联合在辅助治疗中仍处于探索阶段;在高危 HER-2 阳性患者中(包括激素 受体阴性和多个淋巴结阳性的患者),可以考虑加用帕妥珠单抗。
2
晚期 HER-2 阳性乳腺癌治疗策略
一、HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗策略
H0648g
(1)H0648g 研究:目的是探索曲妥珠单抗联合 AC 或紫杉醇一线治疗 Her-2 2+或 3+转移性乳腺癌的疗效。入组时间:1995 年-1997 年。
总生存方面,曲妥珠单抗方案显著延长生存期达 4.8 月,对于 HER-2 阳性 IHC3+的患者, 曲妥珠单抗方案显著延长生存期 9 月。
M77001
(2)M77001 研究:
主要结果表明:相比于多西他赛单药组,曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长 PFS,且总 生存期获益达 8.5 月。
HERNATA
(3)以上两项研究中,曲妥珠单抗分别联合了紫杉醇和多西他赛,还有其他的联合化 疗药的选择吗?HERNATA 研究给了我们答案,本研究对照了 HT 和 HN 两个方案的疗效。
结果表明:两组的 TTP 和 OS 都相似,差异不具有统计学意义。
US Oncology
(4)前述皆为基于曲妥珠单抗的单药治疗,在一线治疗中,还可以有加法的选择,即 双化疗或者双靶向,相关的数据很多,US Oncology 研究就是其中之一,数据显示双化疗组 为 52%,对照组为 36%,PFS 从 7.1 个月延长到了 10.7 个月,优势显著。
CHAT
(5)与 US Oncology 研究类似,CHAT 研究也是探索 HER-2 阳性患者中,双化疗加 法与单药化疗的疗效差异。可以看出,在联用卡培他滨之后,中位 TTP 从 13.6 个月的时间 延长到了 18.6 个月。
CLEOPATR
(6) 基于以上两项研究,我们可以看到:基于曲妥珠单抗的双化疗方案的一线 PFS 时 间都达到了明显的延长。那么,加法的另一种策略——双靶向的效果如何呢?CLEOPATR 研 究目的是对比在曲妥珠单抗+多西他赛的基础上,联用帕妥珠单抗的生存获益。
CLEOPATR 研究取得了漂亮的结果,在独立评估的 PFS 中,帕妥珠单抗+T+D 的中位 PFS达到了 18.5 月,总生存延长达 15.7 月。
MARIANN
(7) T-DM1在2013 年 2 月被美国 FDA 正式批准为治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的药 物。T-DM1 相关的临床试验旨在于标准一线治疗相比,疗效是否能有所突破。
2017 年的 ASCO 数据结果显示,PFS 时间分别为 HT 组:13.7 月,T-DM1 组:14.1 月,T-DM1+P组:15.2 月,OS 分别为 50.9 月,53.7 月,51.8 月,各组间基本上是相近的,目前为止,T-DM1只能说是非劣效性,尚未显示出优效性。
总结以上七项临床研究的数据,可将 HER-2 阳性复发转移乳腺癌的一线治疗策略总结如 下:
二、HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗策略
EGF10015
(1)EGF10015 研究是一项 III 期、随机分组、开放的多中心研究,评估了拉帕替尼联 合希罗达对照希罗达单药治疗既往蒽环类、紫衫类和赫赛汀治疗后的 HER-2 阳性 LABC 或MBC 患者的疗效和安全性。
研究结果显示,疗效方面,拉帕替尼联合希罗达的 PFS 显著延长(4.4m VS 8.4m),OS 无 延长。安全性方面,AEs 发生率两组相似.但 lapatinib 组显示出更高的腹泻和皮疹发生率。
EMILIA
(2)EMILIA 研究设计是 T-DM1 单药对照卡培他滨+拉帕替尼,结果显示 T-DM1 单药组达到 了 9.6 个月的 PFS,相较于卡培他滨+拉帕替尼组 6.4 个月的 PFS 具有统计学差异,该试验良 好的结果,奠定了 T-DM1 成为国际标准二线治疗的基础。
EGF 104900
(3)一线治疗中我们有基于曲妥珠单抗的双靶向治疗,那么,二线治疗中是否可有双靶向 治疗策略呢?EGF 104900 研究就是针对该设想而开展的,在拉帕替尼的基础上再联合曲妥 珠单抗,我们也可以看到 PFS 时间从 8.1 周延长到 12 周,总 OS 从 9.5 月延长到 14 月。
HERMINE
(4)临床实践中,有这样一个问题困扰着我们:在疾病进展后是否需继续使用曲妥珠 单抗?HERMINE 试验给我们一定的数据支持:
结果显示,持续使用的患者确实获得了 OS 的延长,这也符合指南中推荐使用曲妥珠单 抗进展之后,我们仍然可以选择继续使用曲妥珠单抗然后联合其他的化疗方案。
BOLERO-3
(5)BOLERO-3 临床试验对照了曲妥珠单抗联合长春瑞滨,在此基础上加或不加依维莫 司之间的比较,结果表明：依维莫司组达到了阳性的结果,中位 PFS 为 7 个月,亚组分析倾 向于依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨。
小结:HER-2 阳性复发转移乳腺癌治疗
在归纳总结现有的乳腺癌抗 HER-2 治疗策略之后,彭亮教授对不断涌现的抗 HER-2 靶向 治疗新药和新的联合治疗模式进行了展望,最后,彭亮教授对乳腺癌的治疗做出了如下总结:
合理推理,不随意演绎
遵循证据,不墨守陈规
重视疗效,也重视毒性
关注疾病,也关注宿主
肿瘤内科杨俊兰和戴广海副主任,各病区主诊及主管医师,院内其他科室中青年骨干医师参与本次讲座。现场讨论热烈,气氛高涨,本次讲座取得圆满成功。