心脑血管疾病是严重威胁人类健康的常见病，尤其是50岁以上的中老年人。它具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。据统计，全球每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万，居各类死因之首。心脏功能由各种细胞类型和细胞外基质的动态平衡决定。心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和心肌梗死，常伴有细胞死亡和急慢性炎症反应。半胱天冬酶依赖性局灶性死亡的特征是导致nod样受体的途径的激活，特别是NLRP3炎性体及其下游效应物炎症因子白细胞介素（IL）1β和IL-18。发表在《细胞促进》上的一篇综述文章详细阐述了焦碳死亡在心血管疾病中的作用。
细胞死亡是维持组织内环境稳定和基本生物学功能的关键，其变化在疾病病理学中具有重要意义。下表显示了不同形式的细胞死亡及其生物学特性
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡(PCD)，伴有炎症反应PCD是指由基因控制的细胞自主有序死亡，以维持稳态。相比之下，非PCD (NPCD)主要是指细胞坏死，它涉及细胞在暴露于环境中的物理或化学刺激时的被动死亡PCD可以被细胞信号转导抑制剂阻断，而NPCD不能焦亡是由多种病理刺激引起的，如氧化应激、高血糖(HG)、炎症等，是控制微生物感染的关键。目前可见单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、VSMCs、血管内皮细胞(VECs)、CMs、CFs等多种细胞发生焦亡。
介导焦亡的多种途径
多种因素可激活炎性小体引起焦亡。(1)高脂血症/高血糖等非病原体刺激因子通过危险相关分子模式(DAMPs)激活NLRP3炎症小体。NLRP3通过N端PYD结构域与ASC相互作用，然后招募caspase – 1，促进IL – 1β和IL – 18的成熟和释放。(2)病原体刺激的prr TLR4激活NF – κB，导致NLRP3的转录和翻译，进而引发焦亡。(3) AIM2炎症小体可通过其HIN200结构域直接结合双链DNA (dsDNA)。dsDNA的结合，导致AIM2寡聚，并通过PYD – PYD相互作用募集适配器ASC。一旦被激活，炎症小体作为平台来触发caspase‐1的表达，随后释放细胞因子和焦亡。(4)当pyrin被激活后，pyrin会对感染引起的胞质稳态紊乱做出反应，随后RhoA GTPase失活导致pyrin激活、炎症小体组装和焦吞细胞死亡。(5)氧化应激诱导的吞噬颗粒或活病原体导致溶酶体破裂，释放组织蛋白酶B (CSTB)，促进NLRP3与ASC的相互作用，从而诱导焦亡。(6)脂肪因子内脏脂肪素通过一种未知的途径激活NLRP3炎症小体，从而直接或间接地触发炎症小体的激活，特别是在肥胖相关疾病中。
动脉粥样硬化中的血管内皮细胞焦亡
心血管病VECs和VSMCs细胞焦亡的主要分子通路示意图
高脂血症/高血糖导致线粒体功能障碍(MDF)诱导产生活性氧(ROS)，从而导致NF – κB活化和硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)过表达。NF‐kb激活的NLRP3炎症小体和IL‐18和IL‐1β的成熟促进炎症反应。活化的caspase‐1可以裂解GSDMD并形成GSDMD‐N结构域，该结构域寡聚产生膜孔，从而破坏渗透电位，导致细胞膨胀并最终溶解。
动脉粥样硬化中的单核/巨噬细胞焦亡
巨噬细胞通过CD36受体内化氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，导致细胞内胆固醇晶体聚集在大的吞噬溶酶体室中。胆固醇晶体可以通过溶酶体损伤激活NLRP3炎症小体。oxLDL也可通过TLRs/NF‐κB通路激活NLRP3炎症小体。激活的NLRP3炎症小体诱导成熟IL – 1β和IL – 18的释放，进一步导致炎症细胞浸润和焦亡。
干扰焦亡改善心血管病的药物应用
白藜芦醇(RSV) 通过抑制TXNIP和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的磷酸化来抑制NLRP3炎症小体的活化，从而减轻DCM。
低剂量(≤50mg /kg) 芥子酸(SA)可以通过下调lncRNA‐MALAT1的表达、抑制NLRP3炎性小体的激活和抑制巨噬细胞的焦亡来抑制糖尿病模型小鼠中的As。小剂量的SA也可以降低内皮素‐1和IL‐1β的水平。在巨噬细胞中，HG和oxLDL对MALAT1和1 μmol SA的抑制作用相似。
曲美他嗪(TMZ)是一种抗缺血药物，可显著减少细胞内酸中毒和细胞凋亡，从而保护线粒体功能和心肌。
褪黑激素(N -乙酰- 5 -甲氧基色胺)，是一种主要在松果体中合成的神经内分泌激素，参与睡眠-觉醒调节并参与许多疾病，包括心血管疾病褪黑素是一种具有抗动脉粥样硬化作用的强效抗氧化剂。还可以预防oxLDL治疗的人主动脉内皮细胞(HAECs)的焦亡。
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Q-VD-Oph 一种有效的pan-caspase抑制剂，作用于caspases 1， 3， 8和9，IC50范围在25到400 nM之间
Necrosulfonamide (NSA) 一种特异性的、有效的细胞坏死抑制剂，有研究显示NSA也可直接结合GSDMD从而抑制焦亡。