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背景知识：内皮素-1：
内皮素-1（人，猪）是一种具有人和猪内皮素1序列的合成肽，是一种有效的内源性血管收缩剂。内皮素-1通过两种受体ETA和ETB发挥作用。内皮素-1诱导缺氧诱导因子1α血管内皮生长因子[1]
Endothelin-1 (human, porcine) 是一种具有人和猪内皮素1序列的合成肽，是有效的内源性血管收缩剂。Endothelin-1通过两种类型受体ETA和ETB发挥作用。Endothelin-1诱导缺氧诱导因子1α血管内皮生长因子 [1]
内皮素（Endothelin，ET）是日本学者柳泽正史(Masashi Yanagisawa)等从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化出一种由21个氨基酸残基组成的活性多肽，内皮素是迄今所知最强的缩血管物质，其作用时间持久，不为H1受体及5-HT受体阻断剂拮抗，可被异丙肾上腺素、心钠素及降钙素基因相关肽等激素抑制。因而，内皮素是一种内源性长效血管收缩调节因子。内皮素还有强大的正性肌力作用，并且缩血管升血压效应还可反射性引起心率抑制，造成心肌供血不足．而且还可诱发心肌细胞糖超载，心律失常以及心肌能量代谢障碍。目前大量研究表碍严重心绞痛、AMI、心肌1/R损伤、经皮腔内成形术的机体ET合成和释放明显增加，或血管对ET反应性亢进， 都可能促进上述病理过程的发生发展。而应用ET抗体或ET阻断剂则可防治缺血性心脏病。[2]
[1]: [Endothelin-1 (human, porcine) | 117399-94-7 | 美国AbMole](www.abmole.cn/products/endothelin-1-human-porcine.html)
Abstract
脑血管病变在MRI图像的高信号区域. 它可由微损伤(micro-infracts) 和微出血(micro-bleeds) 引起, 且可改变血液的流向而损伤认知.
我们团队通过对C57小鼠注射ET-1而开发了一种新的脑血管病模型. 我们成功通过对血管流动的阻碍, 导致大脑降低了海马体附近的CD31表达, 并在7天后检测到了小鼠的记忆损伤.
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AKT-mTOR 信号通道被抑制但在30天后恢复.
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依赖于蛋白翻译的活动受到了抑制
Introduction
痴呆包括了Alzheimer’s Disease (海尔默兹综合), Lewy body dementia (路易体痴呆), and Vascular Dementia (VD, 血管性痴呆). 这些疾病需要通过神经影像学 (neuroimaging), 神经心理学 (neuropsychological), 和病理诊断 (pathological confirmation) 来诊断.
长期血管收缩最终可以导致 VD, 和脑小血管病变 (SVD) 并且这些已经被认为这些是导致认知损伤的重要因素.
我们通过在脐服体进行脑室注射ET-1研发出了一种小鼠血管收缩模型. 因为这里有利于ET-1 通过脑液扩散.
Result
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3天后 CD31 表达降低
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血管收缩导致 7天后学习和记忆能力下降
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小神经胶质激活, Iba1表达上升
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海马体附近依赖于蛋白翻译的活动受到了抑制
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ET‑1注射导致的短缺血期间, Akt‑1 和 GSK 的磷酸化降低.
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单词剂量的ET‑1 导致记忆损伤和突触活动受阻在30天后恢复.
Discussion
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这个模型很成功
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ET-1 注射 (2 µg) 造成不可逆的病灶 和/或记忆损失[1][2][3], 低剂量ET-1 (0.5–1 μg) 造成梗塞损伤并在3天后恢复[4].高剂量(4 µg/ mouse) 皮质层注射致死[5]
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CSF (脑脊也) 通过一系列的循环, 最终可流向蛛网膜下腔… 主动运输可在上皮细胞和脉络膜丛之间双向进行. 且流动循环的方向,包括解剖结构, 包括脑脊液和组织液流动的驱动力有争议[6][7]… 因此, 大脑有足够的能力扩散且获得足够剂量的ET-1.
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突触可塑性是学习和记忆的基础并且依赖于突触的蛋白翻译活动. 用KCl刺激注射的小鼠S35甲基化显著增加，但在ET-1处理的小鼠中未观察到，表明ET-1处理后不存在依赖的蛋白翻译的活动。
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我们的研究结果首次表明，大脑血管收缩和早期AD在下游通路中驱动行为异常之间存在共性。
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下调: Akt1 (Ser473 and Tr308)*, pmTOR, pS6k and p4EBP1
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下调Akt1激酶导致 Akt-mTOR 通路的下调 而影响蛋白表达依赖的活动[8].
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ET-1 影响在30后恢复, 有点和病人短期局部缺血的现象相似.
[1]. Sheng, T. et al. Endothelin-1-induced mini-stroke in the dorsal hippocampus or lateral amygdala results in deficits in learning and memory. J. Biomed. Res. 29, 362–369 (2015).
[2]. Tennant, K. A. & Jones, T. A. Sensorimotor behavioral effects of endothelin-1 induced small cortical infarcts in C57BL/6 mice. J. Neurosci. Methods 181, 18–26 (2009). ↩︎
[3]. Windle, V. et al. An analysis of four different methods of producing focal cerebral ischemia with endothelin-1 in the rat. Exp. Neurol. 201, 324–334 (2006). ↩︎
[4]. Wang, Y., Jin, K. & Greenberg, D. A. Neurogenesis associated with endothelin-induced cortical infarction in the mouse. Brain Res. 1167, 118–122 (2007). ↩︎
[5]. Horie, N. et al. Mouse model of focal cerebral ischemia using endothelin 1. J. Neurosci. Methods 173, 286–290 (2008). ↩︎
[6]. Strazielle, N. & Ghersi-Egea, J. F. Choroid plexus in the central nervous system: biology and physiopathology. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 59, 561–574 (2000). ↩︎
[7]. Bedussi, B. et al. Clearance from the mouse brain by convection of interstitial fluid towards the ventricular system. Fluids Barriers CNS 12, 23 (2015). ↩︎