大家好，欢迎观看《时空日报》第309期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计2篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的Genpilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。
1、唐氏综合症人类胎儿血液的单细胞多组学图谱
Single-cell multi-omics map of human fetal blood in Down syndrome
Nature; IF: 50.500; DOI: 10.1038/s41586-024-07946-4
内容概要：
① 在探索唐氏综合症（Down syndrome）对个体血液系统的影响时，科学家们取得了重要发现。他们整合了超过110万个细胞的单细胞转录组学数据，以及染色质可及性和空间转录组学的数据集，这些数据来源于人类胎儿的肝脏和骨髓样本，其中包括3个二倍体胎儿和15个三体胎儿。通过这一综合分析，科学家们揭示了唐氏综合症中基因表达的差异不仅与细胞类型有关，还受到环境的影响。
② 进一步的研究表明，唐氏综合症患者的造血干细胞（HSCs）似乎处于一种“预分化”状态，这意味着它们更容易向特定类型的血细胞分化。为了深入理解这一现象，科学家们利用多组学技术，构建了唐氏综合症特异的非编码元素与基因之间的关联图谱，分别针对二倍体和三体HSCs。
③ 通过将这一图谱与影响血细胞计数的遗传变异相结合，科学家们揭示了三体性如何重构了调控性相互作用，进而影响了对红细胞系分化至关重要的增强子活性和基因表达。此外，鉴于唐氏综合症中的基因突变常常与氧化应激的特征相关联，科学家们还验证了这些患者体内线粒体质量的增加和氧化应激的存在，并发现这些突变更倾向于出现在HSCs中表达基因的调控区域内。这项单细胞多组学的研究为唐氏综合症中的胎儿造血过程提供了高分辨率的分子图谱，揭示了导致一系列并发血液学状况的重要调控性重构。
疾病研究：唐氏综合症，血液系统，造血干细胞， scRNA-seq，空间转录组; Marderstein AR, De Zuani M, Moeller R, et al.; Department of Pathology, Stanford University, Stanford, CA, USA.
2、单细胞多组学测序揭示Type-2 CAR-T在维持急性淋巴白血病患者8年无复发缓解中的关键作用
Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission
Nature; IF: 50.500; DOI: 10.1038/s41586-024-07762-w
内容概要：
① 尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）方面取得了显著成效，表现出高反应率，但遗憾的是，大约50%的患者在接受治疗后的一年内仍会复发。这一现状凸显了细胞免疫治疗领域在下一阶段需要迫切解决的问题。为了深入探究CAR T细胞超长持久性的分子机制，科学家们从参与前两个CAR T ALL临床试验的82名ALL儿童患者及6名健康供体中，精心收集了大量输注前CAR T细胞的单细胞多组学数据。这些数据覆盖了基础水平以及CAR特异性刺激后的状态，总数达到了惊人的695,819个细胞。
② 通过详尽的分析，科学家们发现CAR T输注产品中2型功能的提升与患者能够维持长期（中位8.4年）的B细胞发育不全状态之间存在着显著的关联。进一步的研究揭示了配体-受体相互作用在调节这一过程中的重要作用，特别是2型细胞如何通过调节功能失调的亚群来维持整体CAR T细胞群体的稳态。
③ 当在抗原特异性激活过程中加入IL-4时，CAR T细胞的功能障碍得到了有效缓解，并且在转录组和表观基因组层面都展现出了增强的适应性。这一发现为改善CAR T细胞疗法的效果提供了新的思路。此外，对治疗后患者血清进行的系列蛋白质组学分析也揭示了重要信息：那些在无复发情况下存活了5年或8年的患者，其循环中2型细胞因子的水平相对较高。这一发现进一步支持了2型功能在CAR T细胞持久性和疗效中的关键作用。
④ 在动物模型实验中，科学家们还观察到具有较高2型特征的CAR T细胞产品在白血病小鼠中展现出了更为优异的扩增和抗肿瘤活性，尤其是在白血病复发的情境下。这一结果不仅验证了之前的发现，还为未来CAR T细胞疗法的优化提供了有力的实验依据。
⑤ 基于以上研究成果，科学家们提出了一个创新的治疗策略：通过增强CAR T细胞的2型功能来维持长期缓解。他们发现，在CAR T细胞的制造过程中加入IL-4，或在输注前用IL-4启动制造的CAR T产品，都可以有效提升其2型功能，从而恢复或增强其抗肿瘤效力。这一策略为改善CAR T细胞疗法的长期疗效提供了新的可能性和希望。