大家好，欢迎观看《时空日报》第126期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计3篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的StereoCopilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。
1、与背部疼痛相关的人类椎间盘髓核细胞在体外可触发神经突生长和大鼠疼痛行为
Intervertebral disc human nucleus pulposus cells associated with back pain trigger neurite outgrowth in vitro and pain behaviors in rats
Science Translational Medicine; IF:17.100; DOI: 10.1126/scitranslmed.adg7020
内容概要：
① 腰背疼痛（low back pain，LBP）通常与人类椎间盘（intervertebral discs，IVD）的退变有关。然而，退变椎间盘引起疼痛的机制仍有待阐明。该研究鉴定了一种局部存在的人类髓核细胞（nucleus pulposus cells，NPCs）亚型，该亚型是由椎间盘退化的某些条件产生的，与椎间盘源性背痛的发作有关。
② 人体组织的单细胞转录组分析显示，特定细胞亚型与人类椎间盘退变相关的疼痛之间存在很强的相关性，表明它们会引发疼痛。将IVD退变相关的外源刺激应用到健康的NPCs上，在体外重现了与疼痛相关的表型。
③ 这些被刺激的NPCs在体外器官芯片模型（in vitro organ-chip model）中激活了功能性人类iPSC来源的感觉神经元反应。将受刺激的NPCs注射到健康大鼠IVD中会诱导局部炎症反应，并增加冷敏感性和机械超敏反应。
④ 该研究结果揭示了退变的IVD中由NPCs介导的先前未表征的疼痛诱导机制。这些发现可能有助于开发针对NPCs的治疗策略，以满足临床上减轻椎间盘源性LBP的需求。
疾病研究；人类，大鼠，腰背疼痛，椎间盘，髓核细胞，单细胞转录组；Wensen Jiang, Dmitriy Sheyn; Cedars-Sinai Medical Center; USA.
编者按（Daniela Neuhofer）：椎间盘退变是引起LBP的主要原因，但触发疼痛发生的事件链仍不明确。Jiang et al. 探究了椎间盘NPCs的适应不良是否参与了LBP。作者表明，LBP患者的NPCs的转录组不同于健康对照组。健康的NPCs在低pH值和低葡萄糖等退行性刺激下，改变了基因表达，转向更接近于背部疼痛相关的NPCs。受刺激的NPCs在体外触发了人类痛觉感受器的神经突生长。此外，将受刺激的NPCs注射到大鼠的椎间盘中，发现它们引起炎症标志物和疼痛相关行为的增加。这些早期的临床前研究结果提示NPCs适应不良信号是LBP潜在的治疗靶点。
2、在FOXP3突变患者中扩增的不稳定调节性和自身反应性效应T细胞的鉴定
Identification of unstable regulatory and autoreactive effector T cells that are expanded in patients with FOXP3 mutations
Science Translational Medicine; IF:17.100; DOI: 10.1126/scitranslmed.adg6822
内容概要：
① 单基因自身免疫性疾病（monogenic autoimmune disease）—免疫失调、多内分泌腺病、肠病、X-连锁综合征（immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome，IPEX）的相关研究阐明了转录因子FOXP3和胸腺来源的调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）在控制外周耐受中的基本功能。然而，IPEX中自身反应性T细胞的存在和来源仍未确定。该研究探索了FOXP3缺陷如何影响体内T细胞受体（T cell receptor，TCR）细胞库和Treg的稳定性，并将IPEX患者的T细胞异常与自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌感染-外胚层营养不良综合征（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome，APECED）患者的T细胞异常进行了比较。
② 为了独立研究Tregs的表型并分析自身反应性T细胞，研究结合了Tregs特异性去甲基化区域分析、单细胞多组学分析和bulk TCR测序，发现与APECED患者不同，IPEX患者的自身反应性T细胞扩增，这些细胞源自自身反应性效应T细胞（effector T cells，Teffs）和Tregs。此外，来自IPEX患者的一小部分扩增的Tregs失去了表型和功能标记，包括CD25和FOXP3。
③ 对CRISPR-Cas9介导的FOXP3敲除Tregs和IPEX患者的Tregs进行的功能实验表明，IPEX患者的Tregs获得了TH2偏向的Teff样功能，这与在这些患者中观察到的免疫失调一致。
④ 对FOXP3突变携带者和造血干细胞移植后IPEX患者的分析表明，表达非突变FOXP3的Tregs可以防止自身反应性Teff和不稳定Tregs的积累。这些发现可直接用于诊断和预后目的以及监测免疫调节治疗的效果。
疾病研究；自身免疫性疾病，IPEX综合征，调节性T细胞，自身反应性T细胞，效应T细胞，单细胞多组学；Šimon Borna, Esmond Lee, Jason Nideffer, Rosa Bacchetta; Stanford University School of Medicine; USA.
编者按（Courtney Malo）：自身免疫性疾病IPEX是由Tregs必需的转录因子FOXP3突变引起的。IPEX患者存在功能失调的Tregs以及致病性自身反应性Teffs的扩增。然而，这些致病细胞的来源尚不清楚。Borna et al. 对IPEX患者的Treg和Teffs与健康对照组或由AIRE突变引起的APECED患者进行了比较。作者发现IPEX患者的Treg具有独特的不稳定性，扩增的自身反应性T细胞部分来源于这种不稳定的Treg细胞库。不稳定的Treg除了表达自身免疫相关的TCR外，还获得了TH2偏向的表型，这可能进一步解释了患者中观察到的免疫失调的质量。这些数据进一步加深了对FOXP3的作用及其突变如何驱动自身免疫的理解。
3、Smoother：在空间组学数据中纳入结构依赖的统一的模块化框架
Smoother: a unified and modular framework for incorporating structural dependency in spatial omics data
Genome Biology; IF:12.300; DOI: 10.1186/s13059-023-03138-x
内容概要：
① 空间组学技术可以帮助识别空间组织的生物过程，但现有的计算方法常常忽略数据中的结构依赖性（structural dependencies）。该研究介绍了一个统一的框架—Smoother。
② Smoother通过模块化先验（priors）和损失（losses）将位置信息集成到非空间模型中。在模拟和真实数据集中，Smoother能够以惊人的效率实现精确的数据插补（data imputation）、细胞类型反卷积（cell-type deconvolution）和降维（dimensionality reduction）。
③ 在结直肠癌中，Smoother引导的反卷积揭示了与肿瘤微环境重建相关的浆细胞和成纤维细胞亚型定位。此外，使用Smoother对空间和单细胞人类前列腺数据进行联合建模，可以对参考人群进行空间映射，并显著降低模糊度。