Nature medicine癌症大肠癌分子残留病及辅助化疗的疗效

今天给同学们分享一篇文章“Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer”,这篇文章发表在Nat Med期刊上,影响因子为82.9。

结果解读:

患者特征

在ctDNA分析中包括的1,039名患者中,18.0%(1,039中的187名)在手术后4周为ctDNA阳性,82.0%(1,039中的852名)为ctDNA阴性。为了评估从手术后4周到12周的ctDNA动态,排除了在12周内复发的患者(n = 45)或手术后12周没有可用的ctDNA状态的患者(n = 157),对剩下的838名患者进行了分析。对于清除分析,在手术后4周为ctDNA阳性的患者中(n = 187),排除了手术后12周没有可用的ctDNA状态的患者(n = 5),对剩下的182名患者进行了分析(图1b)。患者特征以及手术后4周的ctDNA状态总结在表1中。ctDNA阳性组和ctDNA阴性组在性别、原发部位、病理分期、RAS和BRAF状态以及微卫星不稳定性(MSI)状态方面存在显著差异。

基于肿瘤组织的全外显子测序的个性化ctDNA检测

进行了全外显子组测序(WES),并分析结果设计了基于肿瘤信息的个性化ctDNA检测方法。共选择了8,374个基因用于1,039名患者。最常选择的基因是TP53(25.6%)和APC(17.5%)。超过50%的基因对每个患者都是独特的,表明CRC的突变谱在已知热点区域之外存在较大的变异性。在ctDNA阳性的患者中,手术前的中位数ctDNA浓度根据病理分期而有所不同(I期,每毫升中位数0.60个肿瘤分子(MTM);II期,每毫升2.94个MTM;III期,每毫升4.16个MTM;IV期或复发性疾病,每毫升15.74个MTM)。在不同分期的术后ctDNA浓度中没有观察到显著差异。有趣的是,手术前ctDNA浓度较高的患者无论病理分期如何,在手术后4周更有可能是ctDNA阳性。此外,接受ACT治疗的患者在手术后4周ctDNA浓度较高的情况下,较不可能在任何后续时间点清除ctDNA,这表明分子疾病负担的程度可能是决定ACT疗效的一个因素。

4周术后循环肿瘤DNA(ctDNA)状态与无疾病生存期(DFS)的关联

截至2022年6月8日,中位随访期为16.74个月(范围为0.49-24.83个月)。在手术后4周ctDNA阳性的187名患者中,61.4%(115/187)出现了复发,而手术后4周ctDNA阴性的852名患者中,只有9.5%(81/852)出现了复发(风险比(HR)为10.0,95%置信区间(CI)为7.7-14.0,P < 0.0001),分别显示出18个月的无疾病生存率(DFS)为38.4%(95% CI 31.4-45.5%)和90.5%(95% CI 88.3-92.3%)(图2a)。这种趋势在所有病理分期中都观察到:I期(HR 37.0,95% CI 3.3-420.0,P = 0.004);II期(HR 18.0,95% CI 8.7-35.0,P < 0.0001);III期(HR 9.6,95% CI 5.8-16.0,P < 0.001);以及IV期(HR 5.9,95% CI 3.9-9.0,P < 0.0001)。相比之下,所有分期中术前ctDNA状态的复发风险没有显著差异(HR 0.89,95% CI 0.55-1.4,P = 0.62)。在对病理分期为II-III期的患者进行多变量分析时,手术后4周的ctDNA阳性是与复发风险增加最显著的预后因素(HR 10.82,95% CI 7.07-16.6,P < 0.001)(图2b)。值得注意的是,传统用于分期和预后评估的所有临床病理风险因素均不显著。

ACT与术后4周的循环肿瘤DNA(ctDNA)状态和无病生存期(DFS)的关联

鉴于根据标准护理建议,ACT治疗适用于高危II期疾病患者和所有III期疾病患者,作者对根据ACT状态分层的ctDNA阳性和ctDNA阴性患者的结果进行了研究。为了减少疾病和患者相关偏差的机会,作者在这个分析中调整了年龄、性别、MSI、病理分期和身体状况等混杂变量。作者发现,术后4周高危II期或III期疾病和ctDNA阳性状态的患者从ACT中获得了显著的益处(调整后风险比6.59,95%置信区间3.53-12.3,P < 0.001)(图3a),并且这种趋势在所有病理分期中都观察到:高危II期(调整后风险比5.84,95%置信区间1.36-25.1,P = 0.018);III期(调整后风险比7.02,95%置信区间3.46-14.2,P < 0.0001);和IV期(调整后风险比4.0,95%置信区间1.85-8.8,P < 0.0001)。此外,在对具有II-IV期疾病的ctDNA阳性患者进行多变量分析时,发现缺乏ACT是最显著的负面预后因素(调整后风险比5.03,95%置信区间3.17-8.0,P < 0.001)。有趣的是,四分之三的ctDNA阳性患者中,病理分期为I期或低风险II期的患者没有接受辅助化疗,并且出现了复发。

相反,在手术后4周,531名高危病理分期II或III期疾病且ctDNA阴性的患者中,41.2%(531名患者中的219名)接受了辅助化疗(ACT)。其中,单药卡培他滨(一种氟嘧啶类药物)和卡培他滨联合奥沙利铂治疗分别用于34名(15.5%)和185名(84.5%)患者。在ctDNA阴性患者中,考虑到潜在混杂因素(年龄、性别、病理分期、微卫星不稳定性和身体状况),未观察到ACT的统计学显著益处(调整后风险比1.71,95%置信区间0.80-3.7,P = 0.167)。此外,ACT组和观察组(无ACT)的18个月无疾病复发生存率分别为94.9%(95%置信区间91.0-97.2%)和91.5%(95%置信区间87.6-94.2%)(图3b)。附表1和附表2分别呈现了手术后4周高危II期和III期疾病患者的基线特征,进一步按ACT状态分层显示ctDNA阳性和ctDNA阴性结果。此外,作者在手术后8周实施了里程碑分析,以解决不朽时间偏倚问题,DFS的测量从第60天开始。观察到了类似的趋势,即ctDNA阳性的高危II期或III期疾病患者从ACT中获得了更大的益处(调整后风险比5.19;95% CI 2.57-10.5,P < 0.0001),而ctDNA阴性患者的益处较小(调整后风险比1.84,95% CI 0.84-4.0,P = 0.129)。此外,作者分析了MRD阳性的IV期结直肠癌患者在接受新辅助化疗(NAC)和未接受NAC的情况下ACT的效果,发现ACT与接受NAC的患者的DFS没有显著改善相关(调整后风险比2.5,95% CI 0.67-9.2,P = 0.17)。与此同时,ACT在未接受NAC的患者中导致DFS的改善更为显著(调整后风险比5.4,95% CI 1.5-18.9,P = 0.008)。

从第4周到第12周的术后循环肿瘤DNA动态与无病生存期的关联

在手术后4周和12周都有可用ctDNA状态的838名患者中,42.2%(n = 354)接受了ACT。作者实施了一个里程碑分析来解决不朽时间偏倚的问题,以考虑到患者必须至少存活12周才能被纳入此分析。在所有患者中,10%(n = 84/838)保持ctDNA阳性,78.8%(n = 660/838)保持ctDNA阴性,而3.8%(n = 32/838)从阴性转为阳性,7.4%(n = 62/838)从阳性转为阴性(图4)。与持续阴性的患者相比,从ctDNA阴性转为阳性的患者的复发风险显著增加(HR 14.0,95% CI 8.5–24.0,P < 0.001),18个月无疾病生存率为33.8%(95% CI 18.1–50.2%),而持续阳性的患者的复发风险也显著增加(HR 21.0,95% CI 14.0–31.0,P < 0.001),18个月无疾病生存率为22.9%(95% CI 14.3–32.7%)(图4)。

ACT与ctDNA清除和DFS的关联

对于ctDNA清除分析,作者将清除定义为从第4周阳性ctDNA结果到第一个ctDNA阴性结果的时间间隔,不考虑随后的ctDNA状态。对于这个分析,那些在复发前仍然MRD阳性且没有错过访问的患者被认为从未实现清除。在手术后4周ctDNA阳性的187名患者中,有182名患者的ctDNA清除数据可用。在这182名患者中,92名接受了ACT治疗,90名被保留在观察组(无ACT)。接受和未接受ACT治疗的患者特征详见附表3。在这个分析中,与未接受ACT治疗的患者相比,ACT与手术后24周时68.48%的患者(92名中的63名)估计累积发生ctDNA清除,而未接受ACT治疗的患者中只有12.2%的患者(90名中的11名)发生ctDNA清除(调整后的风险比为8.50,95%置信区间为4.2-17.3,P < 0.0001;风险比根据性别、年龄、分期、MSI和身体状况进行了调整)(图5a)。根据Gray’s检验,这种观察到的累积清除差异在统计学上是显著的(P < 0.001)。此外,比较接受ACT治疗的MRD阳性患者的ctDNA清除情况后,作者发现未能清除的患者DFS较差(调整后风险比11,95%置信区间5.2-23.0,P < 0.0001)(图5b)。

总结

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