肿瘤研究的热点层出不穷，涉及肿瘤发生、转移、耐药和治疗等，研究手段也从单一组学发展到多组学联合，以下分享三篇文献是从多组学思路进行的肿瘤相关研究。
01
文献1：多组学揭示恶性胸膜间皮瘤异质性
使用技术：WES+RNA+850K
恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种比较罕见的异质性肿瘤，出现在胸膜和浆膜上的恶性肿瘤，具有严重的侵袭性，预后较差。为了开发有效的治疗方法，需要更好地了解胸腔内肿瘤分子和细胞的异质性。本研究使用迄今为止最大的MPM系列研究来关注肿瘤内分子的异质性，并且首次报道了一系列多部位肿瘤样本的多组学分析成果。
研究思路：
主要结果：
MPM 肿瘤内异质性非常很复杂，并且因患者而异。该研究成果强调了多种类型的异质性，即 (i) 遗传、(ii) 转录组学、(iii) 表观遗传和 (iv) 免疫微环境相关。发现通过对多个肿瘤活检的检查提高了组织学分类的准确性，建议进行多次采样。我们的分子分析还支持应该从胸膜腔中不同的解剖部位取样的观点，以便能够根据分子特征估计预后或预测对治疗的反应，目的是开发基于分子的精准医学策略，以改善患者生存和生活质量。
02
文献2：多组学研究结直肠癌发病机制
使用技术：WES+WGS+scRNA
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）在全球范围内是发病率第三、致死率第四的高发癌症。CRC包含腺癌、类癌、肉瘤和淋巴瘤等，最为常见的是腺癌，占比高达95%。这篇多组学文献是研究CRC的一种特殊病例——家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis, FAP），是由APC抑癌基因胚系突变导致的常染色体显性遗传的结直肠腺瘤综合征，同一个FAP患者可能同时取得低级别腺瘤、高级别腺瘤以及腺癌组织，避免了癌症机理研究中不同患者之间肿瘤组织的个体差异巨大的问题，为研究腺瘤向腺癌转化的过程提供了天然的研究模型。
研究思路：
主要结果：
在基因组水平上（全基因组重测序和全外测序）比较来自于同一个患者的不同病变阶段的腺瘤和腺癌组织，发现相对于癌旁组织，即使是低级别腺瘤的体细胞突变数目已经明显增多。良性的高级别腺瘤的体细胞突变数目甚至可以比恶性腺癌的体细胞突变数目还高。出现频率最高的潜在体细胞致病突变是抑癌基因APC基因。不同患者在其他潜在的致病基因的突变谱上表现出了强烈的个体间异质性。
同一FAP患者同时取到了低级别腺瘤、高级别腺瘤以及恶变的腺癌组织样本，这一优势非常适合于肿瘤克隆演化研究。结果发现病变始祖细胞分裂增殖后迁移到肠上皮组织的不同部位并进一步发展为腺瘤和腺癌。
03
文献3：多组学研究肿瘤耐药机制
使用技术：WES+RNA
PD-1免疫检查点抑制剂（PD-1 immune checkpoint blockade）治疗黑色素瘤（melanoma）具有显著的临床效果，但肿瘤耐药现象也很突出（60-70%）。具体来说，有些病人的肿瘤组织对PD-1疗法很敏感，治疗后肿瘤会得到有效的控制（reponsing）；而有些病人却未能得到控制（non-responsing），即存在肿瘤先天性PD-1免疫治疗耐药性（IPRES，innate anti-PD-1 resistance），解析其中的耐药机理具有重要意义。
研究思路：
主要结果：
通过对全外显子测序分析体细胞突变，结果显示细胞突变量（overall mutation load）和患者的存活率显著相关（p=0.005），非同义突变多的患者存活率也高。PD-1响应组中DNA修复基因BRCA2的突变频率高，突变频率为28%（6/21），但在PD-1无响应组中只有一例发生突变(6%，1/17）。
基因差异表达分析（DSGs）找到一个包含间充质细胞和T细胞抑制炎性或血管瘤的表型。进一步分析这一表型对应的生物学过程，PD-1响应组的GO分析未能找到显著富集的结果，但PD-1无响应组找到了一个与细胞粘附、间充质转化、创伤愈合以及血管生成有关的过程，进而找到一个包含了26个基因的集合与间质转移、血管生成、缺氧和创面愈合相关，对PD-1的疗效有负影响作用。特别值得注意的是MAPK靶向疗法能够在黑色素瘤中诱导类似的转录特征出现，这也就意味着MAPK抑制剂疗法可能与anti-PD-1疗法存在交叉抵抗的情况。利用TCGA数据分析发现其他3个黑色素瘤研究中IPRES特征基因也具有显著的表达差异；同时包括胰腺癌PAAD、肾小球透明细胞癌KIRC、结肠腺癌COAD、肺腺癌LUAD和皮肤皮肤黑色素瘤SKCM其他的肿瘤中也存在显著差异。