为大家介绍一篇2020年发表在Blood上的文章，题目为“Thrombosis in patients with myeloma
treated in the Myeloma IX and Myeloma XI phase 3 randomized controlled
trials”。NDMM患者使用免疫调节剂治疗会造成高风险的静脉血栓栓塞症(VTE)，但是关于这方面的大型前瞻性队列研究数据是缺乏的。本研究呈现了两个大型3期随机对照试验MyelomaⅨ和MyelomaXI的患者相关数据分析，这些患者被分为了符合移植条件或不符合移植条件的。
在MyelomaⅨ的患者中，符合移植条件的患者被随机分配了以“环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱(vincristine)、阿霉素(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)”（CVAD）为方案的诱导或以“环磷酰胺、沙利度胺(thalidomide)、地塞米松”（CTD）为方案的诱导，结果发现：CVAD方案(22.5%[121/538])比CTD方案(16.1%[89/554])有更高的VTE风险。
在MyelomaⅨ的患者中，不符合移植条件的患者被随机分配了“减弱的CTD”（CTDa）方案和“马法兰(melphalan)、泼尼松龙(prednisolone)”（MP）方案，结果发现CTDa方案(16.0%[68/425])比MP方案(4.1%[17/419])有更高的VTE风险。
在MyelomaXI的符合移植条件的患者中，VTE的风险和动脉血栓形成在两种不同方案：“环磷酰胺、来那度胺(lenalidomide)、地塞米松”（CRD方案）或CTD方案之中均没有显著差异（VTE风险：CRD(12.2%[124/1014]，CTD(13.2[133/1008]；动脉血栓形成：CRD(1.2%[12/1014]，CTD1.5%[15/1008]）。
在MyelomaXI的不符合移植条件的患者中，在两种不同治疗：减弱的CTD(CRDa)和CTDa，VTE风险无明显差异(CRDa：10.4%[95/916]；CTDa:10.7%[97/910])。然而，动脉血栓形成的风险CRDa(3.1%[28/916]）比CTDa(1.6%[15/910])更高。
血栓事件几乎全部发生在开始治疗的6个月内。血栓形成并未导致不良无进展生存率(PFS)、总体存活率(OS)，除外MyelomaXI患者的动脉血栓事件与不良的OS有关。
MyelomaXI试验方案纳入了国际骨髓瘤工作组（IMWG）血栓预防建议，且与MyelomaⅨ相比，更多的患者接受了血栓预防，相同的方案下其VTE发生率更低。然而，尽管有IMWG推荐的血栓预防策略，血栓形成的出现仍然是常见的，我们急需新的血栓预防方法。
摘要图片：
静脉血栓形成与癌症之间有明确的联系，并且是癌症患者的主要死因之一。MM患者的VTE发生原因是非常复杂的，至今尚不完全清楚。患者在MM的任何一个时期都可以发展出现血栓形成。浆细胞癌、其治疗和患者相关的因素都会造成MM患者血栓的形成。
过去的十年里，MM 的治疗随着免疫调节剂的出现而得以改善，如沙利度胺、来那度胺、波马利度胺等。然而，这些药物继续增加了VTE发生的风险，有同样效应的还有激素类药物。新诊断的MM 患者接受的以免疫调节剂和高剂量激素为主的初始治疗方案导致血栓形成的高风险。
虽然已经有不少研究报道了VTE的发生，但是缺少样本量较大的前瞻性队列研究的数据。另外，最常用的两种免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺）在导致血栓形成中是否会导致同等的风险还并不清楚，因为两者的效力和副作用是不同的。最近，用于评估骨髓瘤导致的VTE的风险评分流行，即IMPEDE VTE评分和SAVED评分。这两个评分可以区分不同患者的VTE风险，并帮助确定需要预防血栓的患者。
关于预防MM高风险的VTE的策略还存在争议。随机对照试验现实，阿司匹林、低分子量肝素LMWH和华法林可以降低血栓风险到一个可以接受的出血阈值，但是这几个治疗方案哪个更好还并不清楚。有更多的临床试验显示阿哌沙班也可以作为一个选择。
医学研究委员会(Medical Research Council)的Myeloma Ⅸ试验和国际癌症研究所(National Cancer Research Institute)的Myeloma XI试验是NDMM患者使用免疫调节剂和肾上腺皮质激素的最大随机对照试验。巧合的是，MyelomaⅨ招募患者是在IMWG血栓预防指南出版前，而MyelomaXI是在这之后。这两个试验，都是3期试验，多中心，平行组、非盲的针对NDMM患者的随机对照试验。
方法
1.试验设计和治疗
Myeloma Ⅸ
1）招募的患者时间：2003.3-2007.11
2）设计：
（1）符合移植条件的患者在自体干细胞移植前被随机分配到CTD或CVAD治疗组；
（2）不符合移植条件的患者被随机分配到CTDa或MP治疗组。
（3）两类患者在初始治疗后，患者被随机分配到沙利度胺维持组和仅观察组。所有患者也被随机分配接受二膦酸盐，或氯膦酸钠或唑来膦酸。
Myeloma XI
1）招募的患者时间：2010.5-2016.4
2）设计：
（1）符合移植条件的患者被随机分配到CTD或CRD组。第二次在自体干细胞移植之前，那些取得了部分或最小疗效的患者被随机分配到增强的CVD组或者不接受继续治疗的组内。那些获得稳定或者发展疾病状态的患者在自体干细胞移植前都接受了增强治疗，而那些获得了很好的部分疗效或者完全响应的患者直接进行了自体干细胞移植。
（2）不符合移植条件的患者被随机分配到CTDa或者CRDa。两类患者最终被随机分配到来那度胺维持组或观察组。
2.目的：估计频率、发生率和各种血栓事件的类型；调查血栓发生之前的血栓预防策略；根据血栓形成发生率预计PFS和OS。
3.统计学分析：
Myeloma Ⅸ：动脉血栓事件仅有11例，因此只分析了VTE；
Myeloma XI：VTE和动脉血栓均被分析
结果
1.两大试验的整体情况：
1）试验时间：本研究中，试验开始后的中位随访时间Myeloma Ⅸ为71个月，MyelomaXI为60个月。出现首次VTE的中位时间在MyelomaⅨ为2.2个月，在MyelomaXI为2.9个月。
2）在Myeloma Ⅸ中：
（1）15.2%(295/1936)的患者接受了治疗，其中符合移植条件的占19.2%(210/1092)，不符合移植条件的10.1%(85/844)。
（2）至少1个血栓事件发生在13.7%(599/4358)的接受治疗的患者身上，VTE发生率为12.2%(532/4358)，动脉血栓为1.8%(79/4358)，有些患者既发生VTE又发生动脉血栓。
（3）在符合移植条件的患者中，血栓事件的发生率为14.7%(371/2532)，VTE发生率为13.4%(340/2532)，动脉血栓发生率为1.4%(36/2532)。
（4）不符合移植条件的患者，血栓事件发生率12.5%(228/1826)，VTE发生率10.5%(192/1826)，动脉血栓发生率2.4%(43/1826)。少数的围移植期相关血栓事件在两试验中均有发生。
2.患者基线特征：
1）VTE事件产生与否的对比
（1）在Myeloma Ⅸ中，性别、年龄和副蛋白种类在是否产生VTE的两类人群中有显著差异。那些发生血栓事件的患者相比于没发生的更年轻，女性更多，并且体内有IgG副蛋白。其中，在符合移植条件的群体中，仅副蛋白种类有区别；而在不符合移植条件的群体中，仅年龄有区别。
（2）在Myeloma XI中，产生和不产生VTE的患者之间β2-微球蛋白和血红蛋白两个项目有显著差异。相比于那些没有发生血栓事件的患者，发生血栓的患者有更高的血红蛋白，以及更低的β2-微球蛋白水平。
2）不同治疗组的血栓事件：
（1）Myeloma Ⅸ
【1】符合移植条件的人群：以“环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱(vincristine)、阿霉素(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)”（CVAD）为方案的诱导和以“环磷酰胺、沙利度胺(thalidomide)、地塞米松”（CTD）为方案的诱导，结果发现：CVAD方案(22.5%[121/538])比CTD方案(16.1%[89/554])有更高的VTE风险。
【2】不符合移植条件的人群：“减弱的CTD”（CTDa）方案和“马法兰(melphalan)、泼尼松龙(prednisolone)”（MP）方案，结果发现：CTDa方案(16.0%[68/425])比MP方案(4.1%[17/419])有更高的VTE风险。
【3】在免疫调节剂维持期，只有很少的血栓事件发生且发生VTE的患者数量在沙利度胺维持组和仅观察组没有显著差异。
（2）Myeloma XI
【1】符合移植条件的人群：VTE风险：CRD方案或CTD方案之中均没有显著差异（VTE风险：CRD(12.2%[124/1014]，CTD(13.2[133/1008]；动脉血栓风险在接受CRD或CTD的患者之间没有显著差异。
【2】不符合移植条件的人群：减弱的CTD(CRDa)和CTDa，VTE风险无明显差异(CRDa：10.4%[95/916]；CTDa:10.7%[97/910])。动脉血栓的风险在在接受CRDa的患者中比在接受CTDa的更高。动脉血栓形成的风险CRDa(3.1%[28/916]）比CTDa(1.6%[15/910])更高。
【3】在维持期，接受来那度胺维持治疗的组比仅观察组有更多的患者发生VTE，尽管绝对发生率是较低的(4.1%[44/1082]vs0.6%[5/889])。动脉血栓也是如此(1.3%[14/1082]vs0.3%[3/889])
3.VTE发生率
接受CTD的患者在Myeloma Ⅸ中轻微高于Myeloma XI；接受CTDa的患者在Myeloma Ⅸ中轻微高于Myeloma XI。
4.血栓的累计发生率
1）在所有试验和各种治疗措施中，VTE累计发生率在试验开始到最初6个月内增长最迅速，随后就达到平台期（图2）。图2之中所有的数据均在实验开始后60个月后停止记录，是出于在这之后各曲线已经不再变化。
2）在Myeloma Ⅸ中，6个月VTE累计发生率在CVAD组比在CTD组更高。且6个月VTE累计发生率在CTDa组比在MP组更高。
3）在Myeloma XI中：
（1）6个月VTE累计发生率在CRD和CTD两个治疗组之间相当。
（2）对于动脉血栓事件，符合移植条件的6个月累计发生率在CRD和CTD之间没有显著差别；不符合移植条件在CRDa组比CTDa组有更高的6个月累计发生率。
5.血栓发生位置
最容易发生血栓的位置是深静脉血栓DVT和肺栓塞PE。然而，那些被随机分配到CVAD的患者中，输液导管相关的VTE是最常出现血栓形成的部位，且几乎所有输液导管相关的VTE都发生在以CVAD为治疗方案的患者上。
6.在血栓形成前的预防
1）在Myeloma Ⅸ中，在VTE事件发生前，22.3%的患者接受了血栓预防治疗。预防性血栓治疗策略给出后，治疗剂量的华法林被经常给予患者。那些没有发展出VTE的患者，其中19.7%接受了以治疗剂量华法林为主的血栓预防。
2）Myeloma XI中，在VTE事件发生前，80.5%的患者接受了血栓预防，其中LMWH是最主要的预防药物。
7.血栓前的VTE风险评估
1）在Myeloma Ⅸ中，血栓发生前，21.0%的患者被评估有高风险VTE，而79%的被评估有低风险VTE。
2）在Myeloma XI中，血栓发生前，54.7%的患者被评估有高风险VTE，45.3%被评估有低风险VTE。
8.PFS和OS
在VTE和动脉血栓发生与否的各组间均无明显差异。
讨论
1.两个试验均证实了NDMM患者血栓形成的高风险，无论使用什么治疗策略，几乎所有的血栓事件都发生在初始治疗后的6个月内。
2.从MyelomaⅨ中
（1）那些没有使用免疫调节剂治疗、反而使用CVAD治疗的患者比使用CTD的有更高的血栓发生率。这可能是由于CVAD中高剂量的地塞米松和蒽环类化疗药引起，而可能更重要的是，更高的血栓发生率与静脉输注药需要长期中央导管给药(long-term central line administration)有关，这与仅口服的药物是很不一样的。
（2）输液导管相关的VTE几乎全部来自于CVAD治疗的患者，并且造成了CVAD组患者37.1%VTE事件来源。
（3）对于那些不符合移植条件的患者，CTDa治疗组的血栓风险高于MP，这主要是因为CTDa中含有免疫调节剂，尽管MP治疗的患者相比于预期的普通人群VTE风险已经具有相当高的风险。
3.沙利度胺和来那度胺是最常用的治疗MM的免疫调节剂，尽管他们的结构类似，但是来那度胺有更高的效力和不同的不良反应。两者是否导致相同的血栓风险还不得而知。结果显示，Myeloma XI中显示，无论是符合移植条件的组还是不符合移植条件的组，来那度胺和沙利度胺组之间的VTE风险没有区别。
4.在MyelomaⅨ中，沙利度胺的维持治疗阶段并没有增加血栓风险；相反的，在MyelomaXI中，来那度胺维持治疗阶段增加了静脉和动脉血栓的风险。
5.之前基于大型回顾性研究的数据表明：动脉和静脉血栓的形成与骨髓瘤的低存活率相关。与之相反的，在两个试验中，VTE事件和低OS没有相关性。但是尽管两个试验均包含了生命状态较差的老年患者的数据，但是并不能包含所有。这还反映了VTE可能导致其他不良反应，如慢性疾病、生活质量受损和心理损伤，但这在本研究中均未涉及。
6.相比之下，在IMWG血栓预防指南出版后运行的MyelomaXI因为使用了血栓预防药物，期发生VTE的风险明显低于MyelomaⅨ。然而，VTE的发生率仍然较高。
结论：因此，我们需要新的血栓预防方式来应对MM的VTE和动脉血栓事件，尤其是在MM治疗的初始6个月内。