Effect of heparin thromboprophylaxis on thrombin generation in multiple myeloma patients
一、背景
管理有高血栓风险的多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)患者是一件极富挑战性的工作。大剂量口服抗凝药控制INR在2-3在高风险血栓患者的预防中有潜力替代预防性肝素。有研究表明，低分子量肝素(LMWH)对于VTE的预防并无明显疗效，其可能解释是MM患者体内出现了对于预防剂量LMWH的抵抗。
二、研究目的
验证假设“LMWH对于VTE的预防并无明显疗效是因为MM患者体内出现了对于预防剂量LMWH的抵抗”正确与否。
三、方案设计
1.分组设计
总共设计3组试验，均进行凝血酶生成试验（TGT），且以1pmol/L或5pmol/L两种不同浓度的TF进行试验：
第一组：6名患MM的高VTE风险住院病人（其中5名接受了免疫调节剂的治疗、1名接受了EPO[EPO也可以增加VTE风险]）；
第二组：6名患侵袭性淋巴瘤的中VTE风险住院病人；
第三组：6名严重呼吸衰竭的低VTE风险住院病人。
为比较预防剂量LMWH（4500国际单位[IU]的抗凝血因子Xa亭扎肝素[tinzaparin]）的抗凝水平，分别在两种不同的血浆（即缺乏血小板的血浆[PPP]和富含血小板的血浆[PRP]）中进行TGT。对每个病人，两种不同的血浆均采自于注射亭扎肝素后的第0、3、8、18和24小时。
2.选择亭扎肝素的原因：年龄在75岁以上且肌酐清除率在0.33～0.83 ml/s之间的患者之中并没有观察到抗Xa活性的积累。
3.入组标准：
（1）所有入组患者均没有VTE病史；
（2）2名在试验前已经接受LMWH的患者在开始前已停药48h；
（3）所有患者的血小板计数均在100×10^9/L以上；
（4）每组中仅有1人有中毒的肾功能不全；
（5）所有MM和淋巴瘤患者均接受一线治疗，且被收入组时已经完成了第四轮化疗，他们的中位Khorana评分是1。
四、背景补充
凝血酶生成试验：
曲线相关指标：
（1）延迟时间（lag time）：凝血酶生成信号从基线增加两个标准差的时间；
（2）凝血酶达峰时间：代表达到凝血酶峰值的时间；
（3）凝血酶峰值高度(TPH)：是凝血酶形成的最大量；
（4）内源性凝血酶潜力(ETP)：计为凝血酶生成曲线下的面积(AUC)；
（5）代表凝血酶生成的速度：通过TPH除以延迟时间和达峰时间之差来计算
五、结果
（1）无论试验中诱发凝血的TF使用量多少（1pmol/L或5pmol/L），内源性凝血酶活性ETP、延迟时间、凝血酶峰值高度、达峰时间四项指标在三组不同VTE风险的患者中均无统计学意义的显著差异。
（2）以ETP为例，3组患者内源性凝血酶活性在LMWH用药后的3h出现显著下降，但却在用药后8h回升，在用药后18h恢复到用药前的曲线。其他指标也有相似结果。
六、结论
本研究并未发现支持“LMWH对于VTE的预防并无明显疗效是因为MM患者体内出现了对于预防剂量LMWH的特异性抵抗”的证据，尽管MM患者的VTE风险较高，但是与另外两组中低风险的患者比较没有显著差异。
七、讨论
1.VTE高风险的MM患者对于预防剂量LMWH的敏感性与中低风险VTE的相近，可是却出现了使用LMWH治疗无效的情况，其对于血栓的预防疗效有待进一步考察。
2.一次预防剂量的LMWH 注射并不足以使对VTE的抵抗持续24h。但是也有研究显示，两次预防剂量的注射可能会导致患者的生活质量下降。连续注射对于MM患者VTE的预防疗效有待进一步考察。