临床试验文档的概述及重要性
1.1 临床试验文档概述
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必要文件
必要文件是指那些可单独或集合起来用以评价试验的完成情况以及其产生的数据质量的文件，这些文件用来证明研究者/申办方及监查员遵从GCP标准及有关管理法规。
参考文献：[1] ICH GCP 第8.1条
1.2 临床试验文档重要性
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文件归档有助于研究者、申办者、监查员对临床试验的管理；
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证明研究者、申办方、监查员在试验中遵从了GCP标准及有关管理法规；
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作为证明临床试验操作的真实，准确，可靠的依据；
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作为分别和综合地对临床试验的执行情况及产生的数据质量的评估依据；
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是再现整个临床试验管理流程的重要依据。
临床试验文档
2.1 TMF与ISF
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TMF
临床试验主文档（The trial master file, TMF) 是临床试验中产生的所有相关的纸质或电子文档， 是依据GCP法规，并结合公司SOP，对临床试验所产生的资料进行的一系列规范化操作管理。作为一种回顾性分析，一个完整的试验主文档应可以完整地再现临床试验的过程。试验主文档的存在可证明数据采集的可重复性，具有其科学的价值。
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ISF
ISF（Investigator Study File）是研究开始前，为研究者准备的或者由研究者准备的含有临床研究相关文件的文件夹。它保存在研究中心，由研究者更新并在监查时被 监查员查看。ISF需按要求保存。直至研究结束后一定的时限。它也被认为是研究中心该研究者管理或者监管的文件夹。
TMF和ISF都是过程文件，依据25号令，前者归档于申办方，后者归档于临床试验机构，文件存在重叠收纳的情况，主要区别在于原件（O）还是复印件（C），具体内容需根据法规要求及公司SOP和项目特点拟录，经由相应公司流程批准后使用。
参考文献 [1] ICH GCP E6 (R2) 第8.2条
2.2 TMF与ISF的区别
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CRA
协助研究者对ISF整理程度可以反映CRA的条理性和工作态度等。
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PM
TMF的管理程度是反映PM的管理能力和GCP意识思维程度等状态。
CRA的职责—ISF
1.1 CRA的职责
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试验前的准备
① 按照机构文件归档目录制作ISF目录并与PM确认
② 初步建立符合机构要求的ISF
③ 收集整理项目需要的SOP文件模板
④ 明确临床协议中要求试验结束后文档保存期限
↘ 启动会前
·建立ISF，包括但不限于
·定稿方案、ICF、CRF
·注册检验报告、COA
·EC批件
·备案文件
·临床协议（附加协议）
…
↘ 启动会资料
·收集启动会基本文件，包括但不限于
·分工授权表
·研究者CV、GCP、资质
·实验室正常值范围
·实验室资质证书
·启动会会议签到表/会议纪要
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试验过程中
① 培训研究者试验表格填写规范
② 及时更新文件夹资料
③ 及时纠正或培训文档填写中的错误
④ 及时归档文档资料
↘ 自上次监查以来研究中心的变化
·研究团队增减人员变化
·仪器设备更新涉及文件
·物资供应变化
·器械供应变化
·耗材供应变化
↘ 相应增加新的文件
·新增人员的任务授权、CV及资质证明培训记录
·更新的实验室正常值范围
·物资运输记录以及温度记录
·安全性事件及PD等EC递交信、EC批件/备案回执
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试验结束后
① 确保文档资料正确、完整、有序且合理的情况下归档
② 确认文档资料存档期限和保存地点
③ 在监查员复阅了研究者和申办方双方的文档，并确认全部文件都得到妥善归档后，申请关中心
④ 完成与临床试验机构/申办者的归档文件交接
↘ 试验结束文档资料更新
·物资回收
·试验器械回收
·耗材回收
·付款结算
↘ 相应增加新的文档
·物资回收/销毁记录
·关中心报告涵
·分中心小结或总结报告
·尾款付款凭证及发票
文档管理的常见问题及原因分析
4.1 文档管理的常见问题
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授权表
① 任务授权存在任务多授权或授权不完整
② 新加入的研究者未及时授权/已不参加的研究者未及时结束授权
③ 授权内容与实际执行不匹配
④ 不常用的任务未发生授权
⑤ 授权的研究者无匹配的培训记录
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实验室文件
① 没有注明正常值范围开始生效日期
② 收集内容与实际情况不符
③ 未对男女性别正常范围不同的项目分开填写
④ 未收集有效的资质证书
⑤ 证书中未涵盖需收集的所有项目
⑥ 试验超过一年，未更新资质证书
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培训记录
① 新增加的研究者相应的培训记录不匹配
② 方案/ICF等发生重要更新时，未对相应的研究者进行培训
③ 研究中心某环节反复出现大量问题，未对研究者进行在培训
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文件保存
① 未及时更新文件：年度资料更新、实验室资质证书
② 文档资料不完整或不一致：重要文档丢失、资料填写不完整、文档资料内容存在矛盾
③ 文件标签丢失、标签信息不清晰、多个文件标签相同，无序号识别信息
4.2 问题根本原因分析
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项目文件模板与项目实际发生情况存在匹配度低
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研究者面对多个项目的不同要求，混淆项目文件管理要求
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无表格填写指南或文档归档指南
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无相相应的统一培训
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监查员未将文档管理作为监查的常规内容
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临床试验文档的重要性被忽略，只抓进度
文档管理技巧
5.1 文档管理的技巧—纸质文档
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临床试验前
↘ 管理要求标准化
·统一的文件夹侧标签
·统一的文件存放要求
·统一的填写指南
↘ 保存地点和管理人员
·明确保存地点，保证存放文件地点干燥、清洁
·明确保存文件要求
·明确文件管理人员职责
·做到专人专管
↘ TMF管理过程
·明确资料收集流程
·明确资料收集的期限和时间
·对缺失资料进行定期跟踪
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试验过程中
↘ 研究相关表格
·制定表格填写指南/模板
·在培训研究者填写前，CRA要亲自填写熟悉一遍
·首次记录后，及时监查
·同类表格交叉监查
·每次监查时携带空白表格
↘ 建立临时文件夹
·受试者管理
·器械管理
·生物样本管理
·其他文件（备案、更新）
·主文件仍然同时建立
↘ 注意事项
·受试者身份识别信息严格保密
·争取文件一次收集合格
·每次监查时必须完成ISF监查，跟踪缺失文件
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试验结束后
① 收集机构归档文件清单及文件装订要求
② 按照归档文件清单逐一整理
③ 核对所有付款信息以及发票获取情况
④ 核对ISF和TMF中的文件是否有遗漏，及时补递
⑤ 明确归档文件的保存位置、费用及期限
5.2 文档管理的技巧—电子文档
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对于临床试验的文件（除ICF、受试者鉴认代码表、原始医疗文件等存在泄漏受试者信息的文件）均应扫描备存电子版文件。
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建立电子文件夹保存文件，层级划分。从管理学角度讲，层级划分不宜过多， 2-3级的划分最为理想。
➡ 例如：
➡ 反例
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