BP-2004-重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁症的初步研究
重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁症的初步研究
背景：抑郁症对卒中后康复和死亡率有重要影响。有一定比例的中风后抑郁(PSD)患者对抗抑郁药物没有反应。重复经颅磁刺激(RTMS)可能是治疗这些难治性病例的一种安全有效的选择。
方法：我们在难治性PSD患者中进行了一项随机、平行、双盲研究，研究活动的和假的左侧前额叶rTMS。停用抗抑郁药后，患者被随机分配接受10次活动(10 Hz，运动阈值的110%，持续5秒的20次训练)或假左侧产前rTMS治疗。疗效测量包括汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分、反应率和缓解率。患者在基线时和完成方案后完成了一组神经心理测试。
结果：与假刺激相比，10次左侧背外侧前额叶皮质rTMS活动可显著减轻抑郁症状。这种减少不受患者年龄、卒中类型或部位、左额叶白质疏松体积或刺激线圈到前额皮质距离的影响。然而，HAM-D评分减分率与额叶灰质和白质体积呈显著正相关。在积极刺激组和假刺激组之间，认知功能没有显著变化。此外，在各组之间平均分布的不良反应很少，而且很轻微。
结论：综上所述，这些初步研究结果表明，rTMS可能是治疗难治性抑郁症和中风患者的一种有效和安全的治疗选择。
关键词：治疗，抑郁障碍，中风，经颅磁刺激，抗抑郁药，血管性抑郁症
对中风患者的纵向研究表明，大约40%的中风患者会在中风后的第一年发展成抑郁障碍(Robinson等人，1987年)。许多研究者已经证明抑郁症对中风后的康复和死亡率有重要影响(Morris等人1993b；Downhill和Robinson，1994)。例如，我们的研究表明，在两年的随访中，抑郁症患者的日常生活能力(ADLS)恢复明显比非抑郁症中风患者差(Parikh等人1990年)，此外，住院抑郁症患者在10年的随访中死亡的可能性是非抑郁症患者的3.5倍(Morris等人1993a)。
卒中后抑郁(PSD)对去甲替林治疗有反应(Robinson等人，2000年)；然而，三环类抗抑郁药(TCA)在该人群中使用的一个主要限制是心血管和抗胆碱能副作用的发生。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)比三环类抗抑郁药有更少的心脏毒性作用，已被认为是该人群的首选抗抑郁药。西酞普兰在PSD患者中的双盲治疗研究显示，西酞普兰比安慰剂有更好的疗效(Andersen等人，1994年)；然而，我们最近完成的双盲研究表明，氟西汀在治疗中风患者的抑郁症方面并不比安慰剂更有效(Robinson等人，2000年)。总体而言，有一定比例的PSD患者对抗抑郁药物治疗无效，无论是单独治疗还是联合治疗。电休克治疗(ECT)是这些难治性患者的另一种选择；然而，尽管在非对照试验中有效，ECT可能会导致或加重中风患者的认知功能障碍，并涉及全身麻醉和通常住院(Murray等人，1987年)。因此，显然有必要开发更多安全有效的PSD治疗方法。
重复的经颅磁刺激(RTMS)已被反复证明具有抗抑郁作用(PascualLeone等人1996；George等人1997,2000；Pridmore等人2000；Padberg等人2002)。对非精神病性抑郁症患者进行的ECT和rTMS对照随机比较发现，患者对ECT或rTMS的反应与ECT或rTMS一样好(Grunhaus等人，2003年)。Janicak等人(2002年)报道了一项在重病、抑郁症患者中比较rTMS和ECT的试验的初步结果。这些作者得出结论，rTMS和ECT在重度抑郁症患者中产生了类似的治疗效果。然而，其他研究并未显示rTMS在耐药患者中具有一致的抗抑郁效果或仅有少量益处(Loo等人1999,2003；Padberg等人1999；Berman等人2000)。
我们进行了一项初步研究，以检验rTMS作为抗抑郁药物治疗中风患者难治性抑郁的有效性和安全性。我们假设，在不影响患者认知状态的情况下，左侧背外侧前额叶皮质的高频rTMS可以显著减轻抑郁症状。
方法和材料
主题
研究组由20名患者组成，他们的临床和神经放射学结果与半球、脑干或小脑中风相一致，并被DSM-IV诊断为中风所致抑郁。为了降低rTMS诱发癫痫的风险，我们排除了左侧额叶皮质病变(即刺激区)和出血性中风的患者。因此，我们的患者右半球有皮质或皮质下缺血性病变，左半球有皮质下或皮质后病变。如果抑郁症的发作先于脑血管疾病的发作，那么中风后抑郁障碍的病程或严重程度有明显的临床改变。此外，有证据表明，抑郁症对至少两种适当剂量的抗抑郁药物治疗没有反应。
以前的抗抑郁治疗是使用抗抑郁治疗病史表格进行评估的(Oquendo等人，1999年)。根据该仪器，特定剂量的最短疗程为6周。三环类药物的每日最低适当剂量为200毫克丙咪嗪或其等效物；SSRIs的最低每日剂量为20毫克氟西汀或同等药物；万拉法新的最低每日剂量为225毫克；安非他酮的最低每日剂量为300毫克；奈法唑酮的最低每日剂量为400毫克。
一般排除标准包括是否存在严重的全身性疾病或持续的肿瘤。此外，我们排除了患有神经退行性疾病的患者，如帕金森病或阿尔茨海默病。有痴呆症临床证据的患者(简易智力状态检查(MMSE)得分低于23分；Folstein等人1975年)或有严重语言理解障碍的失语症患者也被排除在研究之外。
精神病学排除标准包括有自杀倾向的抑郁症患者，或有明显精神病特征或躁郁症病程的抑郁症患者。此外，我们排除了在过去12个月内有酗酒或吸毒证据的患者。
与rTMS治疗相关的排除标准是既往有诱发性癫痫发作、严重头部创伤或特发性癫痫病史。我们还询问了颅骨、颅腔或脑实质中是否存在金属，并排除了那些出现金属的受试者。此外，我们排除了安装心脏起搏器、植入除颤器或心内线路的受试者。
患者是在爱荷华大学成人精神病学门诊诊所、爱荷华大学心脏病门诊诊所招募的，并通过在当地报纸上刊登广告来招募。从指标性卒中到纳入研究的平均间隔为17.8个月(SD=14.3)。
这项研究得到了爱荷华大学机构审查委员会的批准。在提交同意书材料并对研究的程序、风险和益处进行彻底讨论后，所有受试者都获得了书面知情同意。语言理解能力使用简化版的令牌测验(TT)进行评估(De Renzi和Faglion i 1978)，并排除了患有严重的理解性失语症的患者。考虑到这些受试者可能会出现认知障碍，他们会小心地用基本术语表达信息，并要求受试者解释他们被告知的内容，以确保充分理解。
实验设计
我们对脑血管病患者进行了一项随机、平行、双盲研究，研究对象是积极的和假的左侧前额叶rTMS，这些患者对先前至少两次足够剂量的抗抑郁药物试验无效。研究的预处理阶段包括逐渐减少和停止使用抗抑郁药至少5天，然后进行基线评估。这一阶段的长度根据逐渐减少的抗抑郁药的半衰期而变化，从1周到4周不等(即，在氟西汀逐渐减少的情况下)。在基线评估后，患者被随机分配接受为期2周的10次活动或假的左侧前驱rTMS治疗。最后，患者在完成治疗阶段一周后接受他们的最终评估。
精神病学诊断
精神病学诊断(即，中风导致的抑郁症伴重度抑郁样发作或轻度抑郁症的研究标准)是使用修改后的现行状态检查(PSE)引起的症状进行的，以确定抑郁症和焦虑症的DSM-IV症状(Wing等人，1974)。PSE是一种半结构化的面试，在这一人群中的信度和效度已经在以前的出版物中得到了证明(Robinson，1998)。精神病学诊断是由一位对患者的治疗状况视而不见的精神病学家做出的。
主要功效参数
我们利用了两个主要的功效参数：
1.汉密尔顿抑郁量表(HAM-D；汉密尔顿1960年)。HAM-D由17个条目组成，是衡量脑血管病患者抑郁症状严重程度的有效和可靠的测量工具。这个量表几乎被用于每一项中风后抑郁的研究。以前的工作已经证明，它对治疗产生的变化很敏感(Robinson，1998)，并且在这些患者群体中具有可靠性和有效性(Robinson和Benson，1981)。
2.缓解率和缓解率。应答被定义为HAM-D总分下降至少50%，且患者不再符合DSM-IV抑郁症诊断标准。缓解的定义是Ham-D评分下降至少50%，最终Ham-D评分低于8分。所有的精神病学测量都是由研究人员进行的，他们对给予患者的刺激类型视而不见。
神经心理测验
在基线和方案的第四周结束时，进行了完整的神经心理学测试。这是由一名训练有素的研究助理进行的，由一名神经心理学家解释，两人都对患者的治疗状况视而不见。电池由以下评估组成：
1.病前智商(IQ)是根据人口学信息，使用Barona方程(Barona等人，1984年)估计的。MMSE测试被用作认知功能的全球测量(Folstein等，1975)。
2.正面执行功能测验包括Stroop测验(Golden 1978)，连线测验A和B(Reitan 1971)，以及受控口语词汇联想测验(COWAT)(Benton等人1994a)。
3.使用Rey听觉语言学习测验(RAVLT)(Rey 1964)和本顿视觉保持测验(BVRT)(Benton等1994b)对言语和非言语学习、记忆和再认进行了评估。
4.语言评估包括对峙命名测验(波士顿命名测验[BNT])(Kaplan等1983)、语言理解测验(Token Test)(DeRenzi和Vignolo 1962)和重复测验(多语种失语症测验的句子重复分测验)(Benton等1994a)。
5.使用韦氏成人智力量表III(WAIS-III)的积木设计分测验(Tulsky And LedBetter 2000)评估视觉空间和视觉建构功能，而线等分测验作为单侧视觉忽视的筛选器(Friedman 1990)。前面提到的大多数测试都有在基线和随访时使用的替代形式。因此，我们假设练习的效果是微乎其微的。此外，任何重复的测试效应都应该对积极组和假组产生非常相似的影响。
不良事件
不良事件被定义为在研究过程中出现新的或严重恶化的任何不良医疗事件，无论它是否被认为与刺激过程有关。不良事件按三分制进行分级：1)轻度？注意到不适，但没有干扰日常活动；2)中度？身体不适是否足以减少或影响正常的日常活动；以及3)严重吗？不能进行正常的日常活动。这些事件被记录在特别案例报告表中。
磁共振成像
每个患者在参加研究时都进行了磁共振成像(MRI)检查。MRI扫描是使用1.5T GE Signa扫描仪(GE Medical Systems，密尔沃基，威斯康星州)从爱荷华大学医院和诊所的MRI设施获得的。
采集了四组不同的图像，用于MRI标准检查。T1加权序列(回波时间[TE]5，重复时间[TR]？24，翻转角度？40°，激发次数[NEX]？2.0，视野[FOV]？26.0，矩阵？256？192)冠状层厚等于1.5 mm。T2加权序列(TE？104，TR？3000，翻转角？40°，NEX？2.0，FOV？24.0，矩阵？256？192)冠状层厚等于5.0 mm。质子密度序列(TE？28，TR？3000，NEX？1.0，FOV？26.0，矩阵？256？192)冠状层厚为3.0 mm。液体衰减反转恢复(FLAIR)序列(TE 165，TR 9002，反转时间[TI]2200，NEX 1.0，FOV 24.0，矩阵256 192，翻转角90°)的层厚为5.0 mm。
使用当地开发的软件包的工具，即BRAINS2(爱荷华州爱荷华市爱荷华市爱荷华州大学医院和诊所精神病学系，精神健康临床研究中心)，从四个图像集生成数据。该软件允许跨模态图像配准、自动组织分类(即白质[WM]、灰质[GM]和脑脊液[CSF])、体积和表面测量、表面的三维(3-D)可视化、指定实际毫米测量，以及跟踪二维(2-D)图像集和三维渲染表面上的皮质和皮质下感兴趣区域，具有多平面电报的特征(Andreasen等1992,1996；Magnotta等1999a，1999a
人工编辑神经网络生成蛛网膜下腔内缘的轨迹后，得到颅内总容积(TIV)。获得GM、WM和CSF的肺叶体积。脑白质疏松(LA)区域在PD和T2图像上显示为高信号，使用计算机鼠标手动追踪。对10个显示LA的MRI扫描，计算两个训练有素的操作员之间LA追踪的评分员间可靠性(组内相关系数[ICC].94)。
经颅磁刺激(TMS)线圈到运动皮质的距离已被证明是健康和抑郁症成年人运动阈值的决定因素之一(Kozel等人，2000年)。然而，在到前皮质的距离和运动阈值之间没有这样的相关性(McConnell等人，2001年)。刺激线圈产生的磁场强度将随距离呈指数下降。此外，研究表明，每天重复rTMS在前额叶皮质上会产生局部和远程血流变化，这取决于刺激线圈和皮质表面的距离(Nahas等人，2001年)。因此，可以合理地预测，抗抑郁药物的反应将由(至少部分)这一因素决定。我们分析了汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分变化所衡量的抗抑郁反应与运动距离与前额叶距离之比之间的相关性。用BRAINS2软件在T1图像冠状面测量刺激部位到大脑皮质的距离，单位为毫米。从头皮刺激点向Gm的第一个体素投放一条垂直矢状面倾斜45°的线至Gm的第一个体素。对10名患者的两名训练有素的操作员之间的测距可靠性进行了计算(ICC±0.97)。
刺激部位的定位。当获得T1图像时，三个基准标记(维生素E片)被固定在受试者所戴的头盖帽上。这些标记物的位置由与鼻底枕部切迹测量成正比的数值决定。在使用BRAINS2程序完成受试者的MRI扫描标准检查后，可以可视化皮质表面的三维表面渲染。在这张图上，中央前沟和额叶上沟都在左半球被追踪到。这两条沟之间的连接率为100%，感兴趣的脑回位于额上沟的正下方。额中回的刺激点由前颞极向额中回投射垂直线确定。然后，最靠近垂直投影的脑回最宽部分的中间有一道痕迹。该轨迹被电传到BRAINS2软件的三个正交的2-D平面上。测量刺激部位到每个基准标记物的距离。使用指南针，基准标记的三个圆弧的交叉点指示刺激的确切位置。因此，每个患者的刺激中心在额中回的解剖位置是完全相同的(Manes等人，1999年)。然而，使用宏观标志并不能保证我们能够定位某个皮质区域，例如由细胞构造学标准和特定连接模式定义的背外侧前额叶皮质(Rajkowska和Goldman-Rakic 1995a，1995b)(Rajkowska和Goldman-Rakic 1995a，1995b)。我们只能确认刺激被传递到左额中回的一个区域，这个区域被认为是在经验基础上产生抗抑郁作用的合适位置。值得一提的是，使用结构性MRI数据来定位刺激部位会增加治疗的显著成本，并且当使用rTMS治疗无脑损伤史的抑郁症患者时，可能不符合成本效益。
重复经颅磁刺激方案
我们已经从食品和药物管理局(FDA)获得了适当的研究设备豁免([IDE]编号：G980216)。使用Magstim超级快速刺激器(Jali Medical，Inc.，Wellesley Hills，Massachusetts)和70 mm 8形蝶形线圈进行重复的经颅磁刺激。
受试者被随机分成两组：一组接受主动rTMS，另一组接受假刺激。活动rTMS以10 Hz的频率、110%的运动阈值、5秒的持续时间在左侧前额叶皮质上传递，共20列，间隔60秒。
理想的假手术应该产生相同类型的声学伪影和头皮刺激，而不会对大脑皮层产生生理影响。这将确保接受主动或假刺激的患者对治疗效果或发生副作用的可能性有相同的期望。我们选择了在模拟刺激的声学和体感元素的同时产生最少皮层刺激量的技术。假刺激使用类似的刺激参数，但线圈与头部成角度(单翼90°)，使磁场强度降低67%至73%。这种类型的刺激与皮层神经元的激活无关(Loo等人，2000年；Lisanby等人，2001年)。
10 Hz刺激的累积rTMS暴露为5秒？20次/次？10次/次？1000秒累积暴露或总共10,000次磁脉冲。
在每次治疗开始时，我们确定了每个受试者的运动阈值，所有rTMS的剂量都是根据这个值给出的。采用极限法(即线圈以最佳头皮位置为中心，在10个单次磁刺激中能在右侧拇短展肌诱发5次可见肌肉抽动的最低刺激强度)估计右侧拇短展肌的运动阈值。
我们监测了对侧拇短展肌的肌电图(EMG)活动，以发出兴奋扩散的信号。受试者被仔细观察肌肉抽搐的存在，与磁刺激有密切的时间关系。患者和调查人员都戴上了耳塞，以保护听力不受损害。
重复的经颅磁刺激在精神病科的ECT设施进行，该设施配备了充足的心血管监测设备和生命维持设备。
结果
背景特征
表1描述了积极刺激组和假刺激组的背景特征。在年龄、性别、种族、社会经济地位、婚姻状况和正规教育年限上，积极刺激组和假刺激组之间没有显著差异。此外，在主要心血管危险因素：高血压、糖尿病、肥胖或吸烟方面，活动组和假活动组之间没有显著差异(表1)。
神经学评估
从指数中风到加入这项研究的中位间隔为14.4个月。在参与研究的20名患者中，12名(60%)有单发或多发腔隙性脑梗死和与脑白质疏松相关的深部白质改变(图1)。其余8例患者皮质下病变累及右侧大脑中动脉(n？3)、右侧大脑前动脉(n？1)、右侧大脑后动脉(n？1)、大脑中、后动脉分水岭(n？2)和左侧小脑前下动脉(n？1)(图2)。
根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，两组间的卒中严重程度没有显著差异(表2)。由于大多数患者在登记参加这项研究时已经从中风中恢复过来，NIHSS评分处于较低(即受影响较小)的范围内。
积极刺激组与假刺激组在卒中类型、卒中部位、大脑总体积、额叶体积、左额灰质和左额白质体积、左半球白质疏松体积等脑萎缩指标上均无显著性差异(表2)。
精神病学评估
所有患者均符合DSM-IV中风抑郁诊断标准。17名患者(85%)观察到主要抑郁特征，3名患者(15%)符合轻度抑郁的研究诊断标准。活动刺激组和假刺激组在重度或轻度抑郁的频率或通过HAM-D初始得分衡量的抑郁严重程度方面没有显著差异。此外，在并发抑郁发作的时长方面，组间没有显著差异(表3)。此外，在积极刺激组和假刺激组之间，抑郁的个人或家族史的频率没有显著差异(表3)。
所有患者都接受了至少两种抗抑郁药物的治疗。在研究登记时，9名患者正在接受SSRIs治疗，5名患者正在接受选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(文拉法辛)治疗，5名患者正在接受布依通治疗，4名患者正在接受TCA治疗，1名患者正在接受米氮平治疗，1名患者正在接受曲唑酮治疗。大约一半的患者(6名在活动组，5名在假刺激组)正在接受两种抗抑郁药物的联合治疗。此外，3名患者因严重副作用而停止抗抑郁治疗。积极刺激组和假刺激组之间在先前抗抑郁药物治疗的强度上没有显著差异(表3)。
功效分析
我们分析了HAM-D17分数在基线和期末评估(第3周)之间的变化，使用初始HAM-D17分数作为协变量。我们发现活动组和假rTMS在这一测量上有显著差异(协方差分析[ANCOVA]，F？16.5，df？2，p？0006)，活动组的HAM-D得分平均降低7.3分。在对数据进行秩变换后，重复进行协方差分析，并使用非参数方法确认这些显著结果。
我们还比较了基线评估和3周结束时HAM-D评分下降的百分比。活动期rTMS患者的HAM-D评分平均降低38%，而假刺激组为13%(图3)。
在接受主动rTMS治疗的10名患者中，3名患者符合临床反应标准，1名患者符合抑郁缓解标准。接受假刺激的患者中没有一人达到抑郁缓解或缓解的标准；然而，由于样本量小和统计能力有限，这些差异没有达到显著性。
对活动性rTMS的临床反应可能受多种因素的影响，如患者的年龄、额叶萎缩的程度以及刺激线圈到大脑皮层的距离。HAM-D评分下降与灰质体积和左额叶白质体积均呈显著正相关(分别为Spearman Rho？.51，p？03和Spearman Rho？.52，p？.03)。左前额叶脑体积越大，rTMS治疗后HAM-D评分下降越明显。正如预期的那样，HAM-D评分的降低与左额脑脊液容量呈负相关，但这种相关性并不显著(Spearman Rho？0.27，p？.29)。我们没有发现HAM-D评分的改变与年龄、总脑体积、总左额叶体积和左额叶白质疏松程度之间的显著相关性。此外，HAM-D评分的变化与额中回至刺激线圈的距离(Spearman Rho？？26，p？.30)或运动与前额叶距离的比值(Spearman Rho？？15，p？.55)均无显著相关性。
安全分析
认知变量。MMSE分数被用作认知功能的全球衡量标准。我们已经分析了MMSE分数在基线和期末评估(第4周)之间的变化。
活动rTMS组患者的MMSE评分平均增加1.5分(SD？1.3)，而假刺激组平均增加1分(SD？2.4)。然而，对这些数据的非参数分析并没有显示出显著的差异(Mann-Whitney？2 1.8，df？1，p？18)。
对评估语言、记忆和执行功能的其他神经心理学变量进行了类似的分析。虽然接受主动刺激的患者的最终评估分数有提高的趋势，但与接受假刺激的患者观察到的结果没有显著差异。两组的治疗后评分如表4所示。
总而言之，积极的rTMS刺激与认知功能的显著影响无关。
不良事件。在研究过程中登记的所有不良事件都被归类为轻度。这些症状包括一过性头痛(6名患者)，用小剂量的对乙酰氨基酚缓解，刺激部位的局部不适(5名患者)，通常是由于刺激盖紧造成的局部不适(5名患者)，以及1名患者观察到的初始失眠加剧。在活动组和假rTMS组之间，不良事件的发生频率没有显著差异。我们没有观察到任何癫痫发作或皮层兴奋性传播到同侧运动皮质的患者。
讨论
据我们所知，这是首次对重复经颅磁刺激治疗难治性卒中后抑郁的疗效进行研究。
这项初步研究的主要结果可概括如下：
与假刺激相比，10次活跃的左侧前额叶背外侧皮层rTMS可显著减轻抑郁症状。抑郁症状的减轻不受患者的年龄、缺血性中风的类型或部位、左额叶白质疏松的体积或刺激线圈到前额皮质的距离的影响(Nahas Et Al 2001)；然而，HAM-D评分降低的百分比与额叶灰质和白质体积之间存在显著的正相关。尽管在接受积极rTMS治疗的患者中，评估言语记忆和执行功能的神经心理测试的分数在研究过程中有改善的趋势，但积极刺激组和假刺激组之间的认知功能没有显著变化。重复的经颅磁刺激被证明是安全和耐受性好的，几乎没有和轻微的不良反应在各组中平均分布。
在进一步讨论这些发现之前，我们需要解决本研究的局限性。到目前为止，最重要的警告是与小样本有关，这限制了统计能力，并增加了发生第二类错误的可能性。我们还实施了固定数量的10次活动或假治疗，没有考虑患者临床反应的反馈。一个开放的时间表，对疗程的数量有更高的限制，因此，总累积剂量更大的可能性可能会优化主动刺激后观察到的临床益处。此外，我们还对一组中风患者进行了研究，这些患者既有右半球缺血性损害，也有左半球深皮质下损害，这些患者对先前的抗抑郁药物治疗无效。因此，这些发现不能推广到所有中风人群。最后，我们承认患者可能意识到与不同线圈位置相关的不同头皮感觉。因此，在完成刺激方案后，我们询问我们的患者，他们对所接受的刺激类型(即，积极的还是虚假的)的看法是什么。在20名患者中，12名患者认为他们接受了主动刺激，8名患者认为他们接受了假刺激。他们的信仰与他们所接受的实际刺激类型之间的契合度很低。值0.2(？2？0.8，df？1，p？36)。因此，患者无法准确猜测所用刺激的类型。
鉴于这些限制，这项研究的意义是什么？我们需要解决的第一个问题与报道的这些治疗难治患者抑郁症状减轻的临床意义有关。
有效率(30%)和缓解率(10%)当然都不高；然而，最近进行了更多刺激疗程的研究报告称，大多数患者在第13次刺激疗程和第15次刺激疗程之间达到了临床反应标准(Pridmore等人，2000年；Janicak等人，2002年；Grunhaus等人，2003年)。可以想象，如果我们在第10个疗程之后继续治疗一些患者，他们的HAM-D评分会进一步降低，从而提高应答率和缓解率。此外，在rTMS阶段结束后，抗抑郁药没有立即重新启动。在其他形式的躯体治疗中，持续使用抗抑郁药物是一种既定的做法，例如ECT，在那里它已经被证明可以降低复发率。
如上所述，ECT是治疗难治性中风后抑郁的另一种选择。尽管在先前对中风患者进行ECT的非对照研究中，临床反应的标准没有得到充分的可操作性，但人们普遍认为有效率超过60%(Murray等人1987年；Currier等人1992年)。另一方面，ECT会产生明显的副作用，特别是认知功能障碍的发生或加重。
如果观察到认知上的任何变化，rTMS会在执行功能上产生轻微的改善(Borojerdi等人，2001；Moser等人，2002)。我们目前的发现支持这样的假设，即rTMS在脑损伤患者中是一种安全和耐受性良好的手术。
虽然我们没有发现年龄增加或从前额叶皮质到刺激线圈的距离增加与较小的抗抑郁效果相关，但事实是额叶体积越大的患者对磁刺激的反应越好，这一事实质疑了rTMS在严重额叶萎缩患者中的疗效。可以合理地假设这些患者可能对更高强度的刺激有反应。
综上所述，这些发现提示rTMS可能是治疗顽固性抑郁症和脑血管病的一种有效且安全的治疗选择。我们目前正在进行一项大型对照试验，研究rTMS和s-西酞普兰持续治疗在这一人群中的疗效。RTMS的总累积剂量已经增加，与其他抑郁人群使用的刺激参数一致。