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以CAR-T、CAR-M、CAR-NK、TIL、TCR-T为关键词搜索文献，时间筛选是20250201-20250311，一共45篇作用，更多最新信息欢迎关注微信公众号：一毛的生命科学
期刊：Journal of Clinical Oncology
影响因子：42.1
这篇文献系统探讨了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在结直肠癌（CRC）中的应用潜力、关键挑战及优化策略。文献展示了多个CRC特异性靶点（如GUCY2C、LGR5、CDH17、CEA、MSLN等）的临床试验和临床前数据，揭示其抗肿瘤活性与局限性。其中，靶向GUCY2C的CAR-T在部分患者中实现60%的总体缓解率（ORR）和80%疾病控制率（DCR），但面临抗原异质性与脱靶毒性风险；靶向LGR5的CNA3103和CDH17的CHM-2101等新型疗法则通过靶向癌症干细胞或过表达黏附分子展现潜力。文献强调实体瘤微环境（TME）的免疫抑制性因子（如TGF-β、IL-10）、物理屏障（如细胞外基质）及肿瘤异质性显著削弱CAR-T效能。为此，研究者提出创新策略：1）逻辑门控（AND/OR-NOT）双靶点设计提升特异性；2）装甲化CAR-T分泌IL-15或PD-1抗体以对抗TME抑制；3）腹腔注射（IP）与异体CAR-T（如CYAD-101）改善递送效率；4）联合免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）增强持久性。此外，通过分子分型（CMS1免疫活跃型患者更易受益）和病理亚型（如肝转移的“推挤型”比“促结缔组织增生型”更易渗透）优化患者选择。未来需平衡抗原特异性与脱靶风险（如MSLN诱发的肺毒性），探索新型共刺激域（4-1BB vs CD28）及替代细胞疗法（CAR-NK、TCR-T），以突破实体瘤治疗瓶颈。
期刊：nature biomedical engineering
影响因子：27.7
本文提出了一种非病毒内含子敲入技术，用于在人类原代T细胞中实现靶向基因整合及高效细胞选择。相较于传统外显子靶向策略（受限于靶点选择且依赖复杂筛选体系），该方法通过将合成外显子插入内源性内含子，借助剪接机制选择性敲除内源基因（如TCRα），从而实现“无标记”负向筛选：编辑成功的细胞因失去表面受体（如CD3）可被磁珠去除未编辑群体，最终CAR-T细胞纯度达90%以上。技术亮点包括：（1）广泛的靶点兼容性，适用于TRAC、CD3E等多个基因的内含子；（2）灵活性，支持大片段（>5kb）插入及剪接调控（通过调整剪接受体/供体结构，可实现内源基因敲除或共表达）；（3）高效性，Cas9/Cas12a RNP电穿孔结合同源修复模板，实现了18个TRAC内含子区域的靶向整合；（4）临床适配性，避免了抗体残留或药物筛选的副作用，且保留了细胞杀伤功能。实验验证了该技术在多种T细胞亚型及多位点的普适性，并通过双等位基因编辑证实剪接可编程性。此方法为CAR-T等细胞疗法提供了更安全、灵活及高通量的生产策略。
期刊：Blood
影响因子：21.1
一项I期研究纳入10例复发/难治性CD7+ AML患者（7例移植后复发），使用自体二代CD7 CAR-T（避免自残设计），结合化疗预处理。70%患者达完全缓解（6例MRD阴性），4例早期复发（均CD7抗原丢失，5例伴CEBPA双突变）。3例桥接二次移植后，1例无病存活超400天。毒性以1-2级CRS为主（重度2例）。结果提示CD7 CAR-T可诱导短期缓解，联合巩固移植可延长疗效，但需克服抗原逃逸机制。
期刊：Jama Oncology
影响因子：22.5
社区医疗应用CAR-T的主要障碍包括：① FACT认证成本高（需配备专职细胞处理员、无菌培养设施等），仅31%社区诊所满足（文献数据2）；② 医保网络将CAR-T归类为需移植中心授权（HCT传统条款），导致审批延迟10-15天；③ 保险支付模棱两可（门诊输注CAR-T是否合规不明确）。解决方案：① 沿用FDA认证替代FACT标准，减少重复设施投入（节省成本30%）；② 推动商业保险将嵌合抗原受体疗法单列为新类别，突破现有网络限制；③ 优先推广“即用型”、神经毒性风险低的CD22/CD19双靶点CAR-T（文献案例3），以安全性降低社区医生顾虑。
期刊：Blood
影响因子：21.1
研究纳入10例多次治疗失败的CD7+ AML患者，接受新型dVHH NS7 CAR-T单次输注（自体或供体来源）。70%患者达完全或部分缓解（MRD阴性率71.4%），但无巩固移植者3个月内复发（均伴CD7抗原丢失），5例伴CEBPA双突变者更易耐药。仅行二次移植的3例患者延长生存（最长401天无复发）。治疗安全可控（80%仅轻中度CRS，无神经毒性），证实CD7 CAR-T短期疗效及抗原逃逸是核心耐药机制。提示需甄别优势亚群并探索联合移植策略。
期刊：J Hematol Oncol
影响因子：29.9
抗体偶联药物Belantamab（DREAMM-7/8/9试验）联合方案显著延长复发/难治及新确诊MM患者中位无进展生存期（PFS达36.6月以上）并提升CR/MRD阴性率；FDA已批准的双抗Teclistamab（MajesTEC-2/TRIMM-2）联合疗法使ORR达88.5%，维持治疗中MRD持续阴性；CAR-T中，Cilta-cel（CARTITUDE-4）对比标准治疗组MRD阴性率89% vs 38%，而Anito-cel（iMMagine-1）治疗R/RMM时ORR近100%。新数据推动BCMA靶向药物向早期应用拓展，联合/序贯传统方案进一步延长缓解。
期刊：Nature Reviews Clinical Oncology
影响因子：81.1
这篇文献报道了FELIX Ib/II期试验中CD19靶向中等亲和力CAR-T疗法obecabtagene autoleucel（obe-cel）在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）成人患者的疗效与安全性。127例患者中，总体缓解率达78%，中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）分别为11.9和15.6个月，但高肿瘤负荷（骨髓原始细胞>75%）患者预后较差。安全性突出表现为低重度毒性：仅2.4%患者发生3-4级细胞因子释放综合征（CRS），7.1%发生3-4级神经毒性（ICANS），无相关死亡。其优势可能源于独特单链抗体（scFv）的较低亲和力设计、分次输注策略（94.5%患者完成两次输注）及入组时较低中位肿瘤负荷（40%原始细胞，优于其他试验）。相较同类产品tisagenlecleucel（tisa-cel）和brexucabtagene autoleucel（brexu-cel），obe-cel严重毒性发生率显著降低，但其疗效在18-25岁年轻患者中较差（缓解率57.1%），可能与高危遗传因素相关。研究提示obe-cel有望成为门诊治疗选择，但需关注制造时间较长（中位21天）及年轻人群疗效差异。未来需长期随访验证缓解持久性、CAR-T细胞持续性与B细胞发育不全的关系，以及巩固性移植的优化策略。
期刊：Annals of the Rheumatic Diseases
影响因子：20.3
该文献报道了一项单病例研究，描述抗CD19 CAR T细胞疗法（KYV-101）在52岁难治性PR3-ANCA相关性血管炎（AAV）患者中的成功应用。该患者具有20年多系统受累病史（肺、肾、皮肤等），虽长期接受利妥昔单抗等免疫抑制剂仍持续复发。接受淋巴细胞清除（环磷酰胺+氟达拉滨）后输注自体抗CD19 CAR T细胞（总剂量1×10^8），结果显示：治疗后132天症状完全缓解（BVAS=0），骨髓与外周血CD19+ B细胞（含短寿命ANCA分泌型浆母细胞）完全耗竭，PR3-ANCA水平28天后转阴且持续阴性，同时CD138+/CD19-长寿命浆细胞及IgG水平保留；仅出现1级细胞因子释放综合征（发热）及短暂3级中性粒细胞减少，无神经毒性或感染。研究证实该疗法可深度清除传统B细胞靶向药物难及的淋巴组织驻留B细胞，阻断自身抗体来源，为利妥昔单抗难治性AAV提供潜在治愈性策略，但需更多病例及长期随访验证安全性与持久性。
期刊：Cell Research
影响因子：28.2
这篇文献介绍了一种通过模拟T细胞受体（TCR）免疫突触结构来增强CAR-T细胞功能的新策略。研究团队设计了一种新型CAR（E B6I 28Z），通过引入CD3ε结构域诱导液相分离，促进CAR分子在细胞膜上的有序聚集，从而形成类似天然TCR免疫突触的”中央-外周”分层结构。这种仿生设计显著改善了免疫突触的成熟度，增强ZAP70和PI3K信号分子的募集效率，使CAR-T细胞在抗原识别时展现出更持久的钙离子内流和细胞毒性。实验显示，相较于传统CAR-T，该设计不仅提升了对低抗原表达肿瘤细胞的杀伤敏感性（在CD19梯度模型中效果显著），还能减少T细胞耗竭标志物PD-1/TIM-3的表达，在反复抗原刺激下仍保持强效杀伤能力。值得注意的是，该策略在实体瘤（如结直肠癌模型）中也展现出优越的抗肿瘤效果，同时证明其设计原理可适配不同共刺激域（如4-1BB构建的E B6I BBZ），为拓展CAR-T疗法应用范围提供了新思路。
期刊：Gastroenterology
影响因子：26.3
该文献报告了一例罕见的CAR-T细胞治疗后甲型肝炎病毒（HAV）感染引发急性肝衰竭（ALF）的致死病例。71岁女性患者接受CD19/20双特异性CAR-T治疗难治性大B细胞淋巴瘤三年后，因黄疸、肝酶显著升高（ALT 2760 U/L，AST 2305 U/L）及凝血障碍入院。尽管常规肝炎血清学检测（包括HAV IgM/IgG）均为阴性，但通过PCR检测确诊HAV感染。患者因长期B细胞缺失导致低丙种球蛋白血症，削弱了抗体应答能力，使得血清学检测呈现假阴性。治疗中静脉注射免疫球蛋白（IVIG）未能有效控制病毒载量，患者最终因肝功能恶化合并自发性腹腔出血和败血症死亡。该案例提示：CAR-T治疗导致的免疫抑制状态可能掩盖典型感染标志物，对于免疫缺陷患者的急性肝损伤，需采用PCR技术直接检测病毒核酸以排除HAV等病原体感染。文献强调应加强CAR-T患者的疫苗接种监测（特别是HAV/HBV），并建议定期补充免疫球蛋白以预防机会性感染。
期刊：Cancer Discovery
影响因子：30.1
该研究发现，肿瘤细胞中GPR65（G蛋白偶联受体65）的缺失通过重塑巨噬细胞介导了抗原非依赖性的CAR-T细胞治疗抵抗。在B细胞急性淋巴细胞白血病（B constructs-ALL）患者及免疫健全的小鼠模型中，GPR65低表达与抗CD19 CAR-T治疗耐药显著相关。机制上，GPR65敲除导致肿瘤细胞VEGFA分泌增加，驱动宿主巨噬细胞扩增并极化为免疫抑制性M2表型，进而抑制CAR-T细胞功能。单细胞测序分析显示，GPR65缺陷肿瘤与巨噬细胞的VEGFA信号相互作用增强，且M2标志物显著上调。通过巨噬细胞耗竭（抗CSF1R抗体）或VEGFA基因敲除可恢复CAR-T的疗效。此外，临床抗VEGF抗体联合CAR-T治疗显著延长GPR65敲除小鼠生存期。该研究揭示了肿瘤固有基因通过TME重编程影响CAR-T疗效的新机制，提出GPR65可作为疗效预测标志物，靶向VEGF或巨噬细胞是克服CAR-T耐药的潜在策略。
期刊：Cancer Cell
影响因子：48.8
最新研究表明，肿瘤微环境（TME）中葡萄糖的匮乏常导致免疫细胞功能受损。为突破此限制，研究者提出了一种针对免疫细胞的代谢工程策略，通过过表达果糖转运蛋白GLUT5（SLC2A5），使T细胞、CAR-T细胞和巨噬细胞能够高效利用血液和TME中富集的果糖作为替代碳源。实验显示，改造后的GT5 T细胞在低葡萄糖条件下，通过果糖代谢显著提升糖酵解和三羧酸循环活性，增强干扰素γ（IFN-γ）分泌及肿瘤杀伤能力。在实体瘤模型中，GT5 CAR-T细胞结合果糖补充或免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/CTLA-4疗法），可显著抑制黑色素瘤和卵巢癌等肿瘤生长，延长小鼠生存期。此外，GT5巨噬细胞亦在果糖支持下增强了抗体依赖性肿瘤吞噬能力。这一策略为克服实体瘤代谢屏障提供了新思路，尤其适用于已存在膳食果糖摄入的临床场景，且无需额外增加代谢负担。研究同时指出需进一步验证机制安全性和不同肿瘤类型的适用性。
end
期刊：Nature Medicine
影响因子：58.7
这篇文献报告了一例接受BCMA靶向CAR-T（cilta-cel）和GPRC5D×CD3双抗（talquetamab）治疗的多发性骨髓瘤患者，在9个月后出现侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的罕见病例。通过单细胞转录组、TCR测序和全基因组分析，研究发现两个携带CAR的高扩增性T细胞克隆，表现为耗竭性记忆T细胞特征，并存在TET2基因的双等位失活和CHEK2种系突变。CAR基因整合位点（ZGPAT、KPNA4等）及克隆性造血（CH）背景可能共同驱动了T细胞恶性转化，其表型与T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）相似。空间转录组证实CAR阳性T细胞在皮肤病变中的存在，且地塞米松可缓解症状但无法根除克隆。研究首次揭示了CAR-T疗法后T淋巴瘤的克隆演化机制，强调遗传易感性（如TET2突变）、CAR基因插入的致瘤风险及连续T细胞靶向治疗（双抗）的潜在协同作用。该发现对评估CAR-T长期安全性、优化高危患者监测策略及开发基因整合位点筛选具有重要意义，提示需警惕克隆造血背景患者的继发肿瘤风险。
期刊：Cancer Cell
影响因子：48.8
本文研究了靶向表观遗传调控因子EZH1/EZH2增强过继性T细胞免疫疗法（包括CAR-T和TCR-T）在多种癌症中的疗效。研究发现，使用EZH2单抑制剂tazemetostat或EZH1/EZH2双抑制剂valemetostat处理癌细胞后，能通过以下机制显著提升免疫治疗效果：（1）重塑肿瘤免疫原性：上调MHC分子、共刺激因子及趋化因子表达；（2）强化免疫细胞互作：增强CAR-T与癌细胞的结合亲和力；（3）增强T细胞功能：促进CAR-T激活、扩增及肿瘤浸润，同时提升效应功能并防止耗竭。在B细胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性髓系白血病及卵巢癌、前列腺癌、肉瘤等模型中，该策略均能有效克服原发耐药并显著增强抗肿瘤效果。其中，双靶抑制EZH1/2较单抑制EZH2展现出更优的协同效应，不仅能加速免疫应答启动，还能维持T细胞的持续抗肿瘤活性。该研究为通过表观遗传调控改善实体瘤及难治性血液肿瘤的细胞治疗提供了创新性策略，具有重要的临床转化前景。
期刊：Blood
影响因子：21.1
本文探讨了广谱抗厌氧菌抗生素对CAR-T细胞治疗的负面影响。研究发现，哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南等广谱抗生素在CAR-T治疗前4周的使用显著降低患者总生存率（HR=2.04），并增加43%的肿瘤复发风险。机制研究表明，这类抗生素破坏肠道菌群多样性，导致代谢活性共生菌（如拟杆菌属、瘤胃球菌属）被清除，其产生的短链脂肪酸及阴离子代谢物系统性减少，抑制CAR-T细胞的功能活化与持久性。动物模型证实，美罗培南诱导的菌群紊乱显著加速淋巴瘤生长（肿瘤体积增加3.2倍）。作者建议临床调整抗生素使用策略，优先选择窄谱药物，必要时通过粪菌移植恢复代谢菌群。目前正在进行随机试验（NCT06218602）验证粪菌移植对CAR-T增效的可行性。该研究揭示了抗生素介导的”菌群-代谢物-免疫”轴调控机制，为优化细胞治疗并发症管理提供了重要依据。
期刊：Blood
影响因子：21.1
该研究探讨了广谱抗生素（ABX）使用对接受CD19 CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者疗效的影响。通过对422名患者的回顾性分析发现，40.5%的患者在CAR-T治疗前6周内暴露于抗生素，尤其是针对厌氧菌的抗生素（如哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南），其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著缩短，复发风险增加。代谢组学分析显示，这类抗生素显著破坏肠道菌群功能，导致粪便和血液中短链脂肪酸（SCFAs）、吲哚衍生物、甲酚硫酸盐及氧化三甲胺（TMAO）等微生物代谢产物水平降低，而乳酸等炎性代谢物升高。这些变化在小鼠模型中复现，证实抗生素引发的菌群失调会降低CAR-T细胞的代谢适应性和抗肿瘤能力。反之，补充SCFAs可增强CAR-T细胞代谢活性，提升疗效。研究表明，代谢活跃的共生菌及其产生的代谢产物（如SCFAs）是CAR-T疗效的关键辅助因子。其意义在于揭示了肠道微生物代谢产物与免疫治疗协同作用的机制，提示临床应慎用广谱抗生素，并通过菌群调控（如补充SCFAs）优化CAR-T疗效。该研究为基于微生物组的肿瘤免疫治疗策略提供了理论依据，具有转化潜力。
期刊：Nature Reviews Clinical Oncology
影响因子：81.1
关于FDA批准的三种CD19靶向CAR-T细胞（axi-cel、tisa-cel、liso-cel）在治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）中的应用，疗效和毒性存在差异。在二线治疗中，axi-cel和liso-cel比传统化疗更有效，比如ZUMA-7试验中axi-cel组的完全缓解率为65%，而标准化疗组仅32%。TRANSFORM试验中liso-cel作为二线治疗的CR达74%。但tisa-cel在BELINDA试验中未能显示优势，CR率仅28%。这些差异可能与CAR结构设计（如共刺激域）或治疗线数有关。
毒性方面，axi-cel表现出更高的严重CRS（≥3级13%）和神经毒性（≥3级28%），而liso-cel的毒性较轻（CRS 2%，神经毒性10%）。第二线治疗时，使用经验提升可能降低了所有产品的毒性发生率，如axi-cel在二线使用时的严重CRS降至6%。长期随访数据显示二次恶性肿瘤风险较低（约9%），但需进一步研究以确认是否与CAR-T本身相关。
患者因素如年龄并非排除标准，老年患者（≥65岁）的反应率与年轻人相当，但部分真实世界研究发现老年人可能更易出现神经毒性。性别对疗效影响不大，但女性可能更易发生严重ICANS。先前治疗线数的争议较大，虽然大部分临床试验未显示影响，但真实数据中超过三线治疗可能降低缓解率，可能与T细胞耗损或化疗耐药相关。
生产时间和制造差异也值得注意：axi-cel的中位制备时间为17-18天，远快于tisa-cel（54天），这可能影响病情快速进展患者的选择。淋巴清除方案（如环磷酰胺联用氟达拉滨）和桥接治疗的选择（如控制肿瘤负荷）也被认为影响治疗效果。
综合来看，产品特性（如CAR结构）、治疗线数、患者基线状态（如肿瘤微环境炎症程度）以及管理策略（如毒性早期干预）共同决定疗效和安全性。liso-cel因其较低毒性和较优二线疗效正改变临床实践，而axi-cel则在探索高危患者的一线应用。未来需更多真实世界数据直接比较不同产品，并优化患者选择策略。
期刊：Journal of Clinical Oncology
影响因子：42.1
复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗挑战巨大，靶向BCMA的CAR-T疗法显著改善患者预后。FDA于2021年先后批准ide-cel和cilta-cel，但由于缺乏头对头随机试验，两种疗法的疗效与安全性差异尚不明确。两种CAR-T均为二代结构（含4-1BB共刺激域），但cilta-cel采用双BCMA结合域，剂量与毒性特征亦不同。此前，关键试验（KarMMa和CARTITUDE-1）显示cilta-cel缓解率更高，但长期毒性（如神经毒性）风险需验证。
本研究纳入19家中心的641例RRMM患者（350例接受ide-cel，236例接受cilta-cel），经逆概率加权（IPTW）调整后分析。结果显示：
疗效：cilta-cel组完全缓解率（≥CR，OR=2.42）、无进展生存期（PFS，HR=0.48）及总生存（OS，HR=0.67）均显著优于ide-cel，亚组分析（高危遗传、髓外病变等）结果一致。
安全性：cilta-cel组≥3级细胞因子释放综合征（CRS，OR=6.80）、感染（OR=2.03）及迟发性神经毒性（OR=20.07）风险更高，但免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）和严重血细胞减少无差异。
作为最大真实世界研究，证实cilta-cel虽疗效更优，但需警惕特定毒性。结果支持基于患者特征（如高龄、合并症）的个体化选择，并为后续优化毒性管理（如强化感染预防）提供依据。研究凸显真实世界证据在非随机疗法比较中的价值，指导临床决策平衡疗效与风险。
期刊：nature medicine
影响因子：58.7
背景：虽然CAR-T细胞在血液肿瘤中疗效显著，但其在实体瘤中的长期效果及安全性数据缺乏。本研究针对难治性神经母细胞瘤患者，探索了第一代GD2靶向CAR-T（缺乏共刺激域）联合EBV特异性T细胞（VST）和活化T细胞（ATC）的长期疗效，为实体瘤CAR-T治疗提供重要参考。
主要发现：
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疗效持久：在11例活动性肿瘤患者中，3例达完全缓解（CR），其中2例分别持续8年和18年以上；8例无瘤状态患者中5例无复发生存超10年，最长随访达18年，为目前CAR-T治疗后存活最久的实体瘤案例。
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细胞持久性：长期幸存者（LTS）外周血中CAR-T转基因持续检出（最长达12年），且细胞持久性与生存显著相关（P=0.0002）。
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安全性：仅1例发生乳腺癌（归因于既往放化疗），未发现CAR-T直接相关的远期毒性，包括妊娠患者生育正常后代。
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机制差异：单细胞测序显示ATC富集中央记忆T细胞，而VST以效应表型为主，提示不同细胞来源影响功能特性。
意义：首次证实一代CAR-T在实体瘤中可实现超长缓解（≥18年），突破传统认知，为改进实体瘤CAR-T设计（如细胞亚群选择）提供依据。长期安全性数据缓解了对基因治疗致继发肿瘤的担忧，支持低瘤负荷患者获益更显著的观点，为优化治疗策略奠定基础。
期刊：Journal of Clinical Oncology
影响因子：42.1
该文献聚焦复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者群体，这些患者对传统化疗及自体CAR-T疗法无效或治疗后复发。自体CAR-T因制备周期长、供体限制及高成本等瓶颈难以普及，而异体CAR-T（off-the-shelf）通过健康供体细胞改造，具备即用性和可规模化优势。ALLO-501是一款经过基因编辑（敲除TCR和CD52以降低排斥风险）的靶向CD19异体CAR-T产品，旨在突破自体疗法局限性。
ALPHA2/ALPHA I期临床试验共纳入45例患者。结果揭示ALLO-501具备显著抗肿瘤活性：总缓解率（ORR）达67%，完全缓解率（CR）为58%，中位缓解持续时间为13.9个月。安全性方面，仅4%患者出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS），无严重神经毒性事件，且无需常规化疗预处理，扩增潜能与传统自体CAR-T相当。
该研究验证了异体CAR-T在难治性LBCL中的可行性与疗效，为其从“个体化”转向“工业化”生产提供关键证据，有望解决自体疗法可及性不足的核心问题。安全性优势（低CRS/神经毒性）与稳健的持久缓解数据支持其进入后期临床，为开发高效、普惠的通用型细胞疗法奠定基础，推动肿瘤免疫治疗范式革新。
期刊：New England Journal of Medicine
影响因子：96.3
这篇文献报道了在CARTITUDE-4临床试验中使用靶向BCMA的CAR-T疗法Cilta-cel治疗复发难治多发性骨髓瘤后，两名患者出现嵌合抗原受体转基因T细胞淋巴增殖性肿瘤（CTTLN）的罕见案例。背景上，尽管CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中成效显著，但FDA已监测到22例CAR-T治疗后继发T细胞恶性肿瘤的案例。研究发现，两名患者的恶性T细胞均检测到CAR转基因整合，其中一名患者PBX2基因3’UTR区发生CAR插入，另一名在ARID1A基因内含子区整合。两例均存在治疗前即存在的TET2突变及病毒感染史，克隆演化分析提示初始TET2突变可能通过CAR-T制备被选择扩增，并与后续获得性基因变异协同驱动淋巴瘤发生。该研究首次系统揭示了CAR-T相关T细胞淋巴瘤的临床基因组特征，强调在确保疗法获益的同时需警惕TET2突变等潜在风险因素，突显长期监测和病因机制研究的必要性，为优化CAR-T安全评估提供重要依据。
期刊：Blood
影响因子：21.1
这篇文献探讨利用双重靶向策略改善CAR-T细胞在急性髓系白血病（AML）治疗中的效果。AML是一种侵袭性血液肿瘤，尽管现有化疗和移植手段对部分患者有效，但复发难治病例仍面临巨大挑战，尤其是抗原异质性易导致单靶点疗法失效。研究团队基于前期优化的CD70靶向CAR-T细胞平台，通过分泌抗CD33/CD3双特异性抗体（TEAM）实现双抗原协同作用。CD70在AML中广泛表达，而CD33则覆盖约90%的AML细胞，两者联合可大幅减少抗原逃逸风险。实验显示，改造后的CD70 CAR-T细胞（7033 CAR）同时通过CAR直接杀伤CD70阳性细胞，并通过局部释放的TEAM激活患者自身T细胞（Bystander T cells）攻击CD33阳性细胞，有效清除CD70或CD33单缺失的AML细胞系及患者来源异种移植（PDX）模型中的肿瘤。此外，该策略还能有效调动AML患者经化疗损伤的T细胞功能，在体外实验中诱导其活化、分泌细胞因子并杀伤肿瘤细胞。转录组分析提示7033 CAR-T的持久性和激活信号通路显著增强。研究创新性地结合CAR-T特异性杀伤与双抗的广谱覆盖优势，解决了AML抗原多样性难题，同时通过局部递送双抗减少系统性毒性，为高异质性AML的免疫治疗提供了新方向。
期刊：Blood
影响因子：21.1
这篇文献报道了ZUMA-12试验的3年随访结果，旨在评估抗CD19 CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）作为高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者一线治疗的疗效和安全性。背景方面，传统一线化疗免疫疗法（如R-CHOP）对具有国际预后指数（IPI）≥3分、双/三打击淋巴瘤或治疗中期PET阳性（PET2+）等高危特征的患者疗效有限，复发率高，亟需更有效方案。ZUMA-12作为首个在前线探索CAR-T治疗的II期试验，纳入了40例符合高危标准且对2周期化疗反应不佳（PET2+）的患者，通过单次axi-cel输注进行评估。研究显示，经中位47个月随访后，疗效可评估患者（n=37）的完全缓解（CR）率达86%（较初期分析的78%提升），客观缓解率92%。36个月无进展生存（PFS）和总生存（OS）率分别为75.1%和81.1%，且18个月后无复发事件，提示长期治愈潜力。安全性方面，未发现新的不良反应信号，仅4例新发恶性肿瘤（均与治疗无关），非复发死亡率低（2例，5%）。该研究证实，早期应用axi-cel在高危LBCL患者中可实现持久缓解，且安全性可控。其意义在于突破传统疗法限制，为高危患者提供潜在的一线治愈选择，并为后续III期研究（如ZUMA-23）奠定基础，但仍需随机对照试验进一步验证其相较标准治疗的优势。
期刊：Blood
影响因子：21.1
本研究聚焦复发/难治性伯基特淋巴瘤（R/R BL）患者接受CD19 CAR T细胞疗法的真实世界疗效。尽管传统一线化疗可治愈多数BL患者，但复发/难治病例预后极差，中位生存仅为数月至半年。CAR T细胞疗法在弥漫大B细胞淋巴瘤中取得突破性进展，但由于BL患者被排除在关键临床试验外，其效果尚未明确。本文通过多中心回顾性研究，纳入2017-2022年间31例接受商业化或研究性CD19 CAR T产品（主要为axi-cel，占61%）的成人患者，分析其治疗反应及生存数据。
结果显示，CAR T疗法短期疗效尚可：输注1个月时总缓解率58%（完全缓解CR率41.9%），但缓解持久性差，6个月CR率仅25.8%，中位无进展生存期2.3个月，总生存期6.0个月。此外，28天死亡率达16.1%（5/31），且3例接受巩固性异基因移植患者均复发。安全性方面，83.9%发生1-2级细胞因子风暴（6.5%≥3级），神经毒性发生率51.6%（3.2%致死）。该研究首次揭示，即便CAR T能为部分BL患者带来初始缓解，但其长期控制率显著低于其他B细胞淋巴瘤类型。
核心意义在于：①提供迄今最大样本的R/R BL CAR T疗效数据，挑战传统认为BL可能类似于LBCL的假设；②揭示BL接受CD19单靶点CAR T难以持久获益，可能与其独特分子机制（如肿瘤微环境差异或耐药通路激活）相关，提示需开展双靶点CAR T或联合治疗探索；③推动高危BL患者早期干预策略调整，强调需将CAR T前移至化疗敏感阶段或探索替代疗法（如双特异性抗体）。研究局限性包括样本量受限及异质性治疗背景，但对指导临床试验设计与个体化治疗具有重要参考价值。
期刊：Journal of Clinical Oncology
影响因子：42.1
针对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），虽然靶向BCMA的CAR-T疗法（如ide-cel、ciltacabtagene）已获批，但多数患者仍会复发。本文报道了首个靶向G蛋白偶联受体GPRC5D的CAR-T疗法MCARH109的I期临床试验最新分析。该研究纳入了17例重度预处理患者（中位治疗线数6次，58.8%含BCMA治疗史），探索了四种剂量水平的安全性及疗效。结果显示：最大耐受剂量为1.5×10⁸ CAR-T细胞，高剂量组（4.5×10⁸）出现2例持续性小脑神经毒性；71%患者（含70% BCMA暴露患者）达到客观缓解，中位缓解持续8.6个月，3年总生存率59%。值得注意的是，60%复发患者存在GPRC5D表达缺失，提示抗原逃逸是主要耐药机制。免疫分析发现，基线CD8⁺效应记忆T细胞HLA-DR高表达与疗效正相关。本研究证实GPRC5D CAR-T对BCMA耐药患者具有显著活性，但需权衡剂量依赖性神经毒性风险，并为联合靶向或早期干预抗原逃逸提供了依据，推动了新型双靶点疗法的研发。
期刊：Nature Reviews Clinical Oncology
影响因子：81.1
本文探讨了靶向BCMA的CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）的国际审批历程及其对细胞疗法监管体系的启示。作为首个获中国药监局（NMPA）突破性治疗认定的CAR-T产品，cilta-cel由中美企业联合开发，自2016年由中国主导的LEGEND-2研究启动后，先后在2022年获美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA批准，并于2024年获中国有条件批准，覆盖超过40个国家。文献指出，不同监管机构在审批标准（如前期治疗线数要求）、CMC（化学制造与控制）变更的临床数据要求上存在显著差异：美国基于同类产品经验灵活处理CMC变更，而中国因缺乏先例需补充临床验证，导致两地批准时间相差2.5年。此外，单一臂临床试验设计、国际多中心试验的物流壁垒（如自体细胞运输），以及将CAR-T疗法前移至早期治疗的疗效与安全性争议（如CARTITUDE-4研究中生存数据未成熟）构成了关键挑战。该案例凸显了全球细胞疗法开发中协调监管框架、强化国际合作的重要性，同时揭示了中国加速创新疗法审评的实践（如将IND审批时间从120天缩至90天），为优化细胞治疗的国际研发策略提供了参考。
期刊：New England Journal of Medicine
影响因子：96.3
这篇文献报道了一例接受BCMA靶向CAR T细胞（cilta-cel）治疗的多发性骨髓瘤患者继发CD4+ T细胞淋巴瘤的病例。背景显示，尽管CAR T疗法在血液肿瘤中效果显著，但已有罕见病例报告治疗后出现继发性T细胞恶性肿瘤，其机制可能与病毒载体插入诱变有关，此前报道的整合位点多位于致癌性不明基因。本文首次揭示了CAR载体整合至经典抑癌基因TP53的现象：患者在治疗后2个月出现难治性腹泻，病理证实为胃肠道CD4+ T细胞淋巴瘤，分子检测显示（1）CAR载体反向插入TP53基因第一内含子，伴随P53蛋白表达显著降低；（2）同时存在SOCS1基因“SOCS盒”结构域突变（p.S206F），导致JAK/STAT信号通路过度激活。研究表明，TP53的单等位基因整合可能通过破坏其转录调控，与获得性SOCS1突变协同驱动恶性转化，而患者原有的DNMT3A克隆造血突变未参与淋巴瘤发生。该病例的意义在于首次证实CAR载体插入明确致癌相关基因的致瘤机制，提示需加强治疗后淋巴细胞增生性疾病的监测，同时为优化载体设计（如靶向整合技术）与识别高危患者提供了分子依据，对完善CAR T治疗安全性评估体系具有重要参考价值。
期刊：nature cancer
影响因子：23.5
这篇发表于《nature cancer》的研究探讨了FLASH超高剂量率放射疗法通过调控巨噬细胞代谢与免疫功能，增强CAR-T细胞对髓母细胞瘤（MB）疗效的新机制。背景显示，MB作为儿童最常见的恶性脑肿瘤，传统治疗（手术、放疗、化疗）对高危患者效果有限，而T细胞免疫疗法受限于肿瘤微环境的免疫抑制状态，尤其受肿瘤相关巨噬细胞（Mϕ）的M2极化主导的免疫抑制因子（如Arg1、IL-10）影响。
研究以基因工程MB小鼠模型为核心，对比标准放疗（0.7 Gy/s）与FLASH放疗（≥100 Gy/s）的生物学效应。结果显示，FLASH放疗通过单细胞测序和流式分析显著促进巨噬细胞向促炎（M1）表型极化，增加CD86/CD80表达并抑制Arg1，同时促进CD8+ T细胞浸润。机制上，FLASH放疗通过减少巨噬细胞内脂氧化酶（如MPO、Alox12）的表达，抑制氧化低密度脂蛋白（oxLDL）生成，从而降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）活性，而标准放疗则依赖活性氧（ROS）增强PPARγ通路，加剧免疫抑制。体外实验进一步证实，FLASH放疗可逆转Mϕ对T细胞增殖的抑制，恢复CD25激活标记。
其核心意义在于首次揭示FLASH放疗通过代谢重编程打破肿瘤免疫抑制微环境。研究者构建靶向GD2的CAR-T细胞，发现单独治疗因T细胞无法浸润肿瘤而无效，但FLASH放疗预处理显著促进CAR-T细胞向脑瘤聚集。联合治疗使70%的MB小鼠长期存活（中位生存期延长27.5天），显著优于标准放疗联合组。该研究为实体瘤免疫治疗提供了“放疗-免疫”协同新策略，尤其在需保护神经功能的儿童脑瘤治疗中展现出潜力，为临床转化奠定了重要理论和实验基础。
期刊：Nature Reviews Drug Discovery
影响因子：122.8
CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中展现出显著疗效，但伴随的免疫相关毒性（如细胞因子释放综合征CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征ICANS）导致高发病率和医疗负担，限制其广泛应用。现有管理策略主要依赖IL-6受体阻断剂托珠单抗和皮质类固醇，但无法完全控制毒性或预防重症事件，且可能影响CAR-T细胞功能。文献系统综述了CRS和ICANS的病理生理机制：CAR-T激活后释放IFN-γ、TNF等细胞因子，激活髓系细胞（单核/巨噬细胞）及内皮细胞，形成级联放大的“细胞因子风暴”。IL-6和IL-1信号通路是核心驱动因素，而ICANS与血脑屏障破坏及CD19靶向的脱靶效应相关。
文献探讨了新兴药物策略，包括靶向IL-1受体、IL-6、IFN-γ的单抗及JAK抑制剂，强调早期干预和中枢穿透性的重要性。同时提出通过CAR-T细胞工程优化安全性，如低亲和力受体设计、可逆开关系统或代谢通路调控，以解耦抗肿瘤活性与毒性。前瞻性研究数据表明，预防性用药（如阿那白滞素）可能显著降低ICANS发生率，而新型工程策略在临床前模型中展现出潜力。
该综述为临床管理提供了机制导向的综合方案，并指出未来需结合精准免疫调控与细胞工程技术，开发更安全的CAR-T疗法，推动其向实体瘤等更广泛适应症扩展。其意义在于平衡疗效与安全性，优化患者生存质量并降低医疗成本。
期刊：Nature Immunology
影响因子：27.8
尽管CAR-T细胞在血液肿瘤中展现出显著疗效，但其在体内的扩增能力和长期存活受限于T细胞分化状态，其中具有干细胞样表型的T记忆干细胞（T_SCM）更为持久但占比有限。传统策略如筛选初始T细胞或使用特定细胞因子虽能部分富集此类细胞，但往往存在效率不足或功能补偿问题。本研究通过高通量筛选激酶抑制剂库，发现三种小分子抑制剂（UNC10225387B、UNC10225263A和UNC10112761A）可在体外制造过程中显著增加CD45RA+CCR7+TCF1hi的T_SCM样CAR-T细胞比例，且适用于健康供体和癌症患者的T细胞。机制研究表明，这些抑制剂靶向ITK、ADCK3、MAP3K4和CDK13激酶，在剂量依赖性下调其活性，从而干扰驱动T细胞分化的关键信号通路，但非通过抑制T细胞活化或改变染色质结构实现。动物模型证实，经抑制剂处理的CAR-T细胞在体内展示更强的肿瘤清除能力，尤其在反复抗原刺激下维持扩增效力和多功能性（如颗粒酶B和多细胞因子分泌）。此外，该策略对基于CD28或4-1BB共刺激域的CAR结构及实体瘤靶标（如GD2）均具普适性。本篇文献的研究通过多靶点激酶抑制打破分化调控网络，为临床优化CAR-T产品的分化状态提供新工具，可能降低治疗复发率并扩展适应症范围。未来研究需验证其安全性及在患者中的转化潜力。
期刊：JAMA Oncology
影响因子：22.2
这篇发表于《JAMA Oncology》的综述探讨了CAR-T细胞疗法后二次原发性癌症（SPC）的风险与机制。尽管CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中表现出显著疗效，但多个研究表明，约3%-5%的患者可能在治疗后出现SPC，主要类型包括T细胞淋巴瘤、髓系肿瘤及实体瘤。SPC的发生机制涉及病毒载体插入诱变导致的转基因阳性肿瘤（罕见）、既往化疗引起的克隆造血异常扩增，以及淋巴清除治疗后免疫监测功能受损等多重因素。现有数据显示，大部分SPC与CAR转基因无关，且发病率与未接受CAR-T治疗的血液肿瘤患者相当。为降低风险，作者提出优化病毒载体设计（如使用基因组“安全港”位点）、完善基线筛查（包括克隆造血检测）、改进制造工艺及加强长期监测等策略。尽管当前证据未表明CAR-T直接增加SPC风险，仍需长期随访和标准化报告体系以明确风险关联，并确保治疗的风险收益比持续优化。
期刊：nature
影响因子：50.5
这篇论文针对当前哺乳动物合成生物学中缺乏高效可溶性配体感应受体的问题，提出了一种新型合成受体平台——SNIPR（合成膜内蛋白水解受体）。传统受体（如synNotch）主要识别膜结合配体，难以响应可溶性因子，而SNIPR通过内吞依赖的pH敏感切割机制，实现了对TGFβ、VEGF等肿瘤微环境关键可溶性因子的高灵敏度、低本底活性检测。研究证明，SNIPR可编程化调控CAR-T细胞，使其仅在表达特定可溶性因子（如TGFβ）的实体瘤局部激活抗HER2 CAR表达，有效杀伤肿瘤细胞的同时避免“on-target off-tumour”毒性。此外，SNIPR结合计算方法设计了完全正交的人工配体-受体对，建立了独立于天然通路的合成细胞间通信网络，支持多细胞协同行为调控。该平台的单链结构、模块化特性及强信号动态范围，为精准细胞疗法开发（特别是实体瘤治疗）和复杂合成生物系统构建提供了革新工具，拓展了工程化细胞在疾病感知与治疗协调中的应用潜力。
期刊：nature biomedical engineering
影响因子：27.7
这篇文献针对CAR-T细胞疗法面临的持久性不足和T细胞耗竭问题，提出了一种创新的“细胞外在策略”——皮下注射可降解支架TES（T细胞增强支架）。传统CAR-T疗法依赖基因工程优化T细胞功能，但存在制造复杂性和副作用风险。TES由多孔二氧化硅棒（MSRs）构成，表面涂覆脂质双层以模拟抗原呈递细胞，该支架（TES）通过表面搭载CD3/CD28共刺激信号分子，并结合控释型IL-2，协同激活CAR-T细胞。研究发现，TES通过提供体外类似生理T细胞激活的微环境，显著增强了预先输入的低剂量CAR-T细胞的增殖能力，并促使其分化为效应记忆表型，同时维持其靶向杀伤活性。在小鼠侵袭性淋巴瘤模型中，单次局部注射TES使CAR-T细胞体内扩增5倍以上，延长小鼠生存期。该支架具备生物降解性（约7-14天持续释放刺激信号），且通过优化配体比例（如αCD3:αCD28=1:1）可精确调控T细胞分化方向。其意义在于突破传统疗法对基因改造的依赖，提供了一种微创、可调控的增强策略，尤其适用于肿瘤负荷高或免疫微环境异常的临床场景，并为优化其他过继性细胞疗法开辟了新路径。
期刊：Nature Medicine
影响因子：58.7
针对人表皮生长因子受体2（HER2）过表达晚期实体瘤患者开展的抗HER2 CAR-M疗法CT-0508的I期临床试验中期分析显示：该疗法在安全性、制造可行性和初步疗效方面展现出积极结果。研究纳入14例接受分次输注（n=9）或单次输注（n=5）的晚期肿瘤患者，主要病种为乳腺癌和胃食管癌，入组标准为经ASCO/CAP指南确认的HER2 3+或2+/原位杂交扩增型患者。安全性数据显示，所有患者均未出现剂量限制性毒性、≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性，治疗相关不良事件以轻中度CRS为主（64.3%）。在疗效方面，HER2 3+患者中有44%（4/9）在治疗后8周达到疾病稳定（SD），肿瘤微环境分析显示CD8+ T细胞显著扩增，而HER2 2+患者（n=5）未见明显治疗反应。CT-0508制造成功率达100%，产品纯度86.78%（范围72-98%），CAR转导效率79.28%（67-93%）。体外实验证实，该细胞产品对HER2阳性肿瘤细胞展现出特异性吞噬功能，并能通过抗原刺激显著释放TNF、IL-6等促炎因子，诱导肿瘤微环境炎症重塑。本研究初步验证了CAR-M疗法在实体瘤治疗中的安全性和可行性，提示其可能通过调节免疫微环境发挥抗肿瘤作用。
期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
影响因子：40.8
这篇研究聚焦于提升CAR-NK细胞在实体瘤治疗中的效果难题。尽管CAR-T疗法在血液瘤中成效显著，但其毒副作用限制了广泛应用；而CAR-NK细胞虽安全性更优，却在实体瘤中面临肿瘤微环境（TME）导致的细胞耗竭、浸润不足和生存期短等问题。研究者发现，NK细胞功能与IL-2信号通路密切相关，因此设计了一种新型工程化CAR-NK细胞——通过分泌IL-2受体βγ亚基激动剂Neoleukin-2/15（Neo-2/15）来对抗TME的免疫抑制。实验显示，Neo-2/15武装的CAR-NK细胞在胰腺癌和卵巢癌模型中展现出更强的细胞毒性、更少耗竭标记物表达，且在肿瘤内持久存活。机制上，Neo-2/15通过持续激活IL-2受体下游的STAT5/Akt信号，促进转录因子c-Myc和NRF1的表达，从而增强线粒体代谢适应力，维持能量供应与抗氧化能力，使细胞在营养匮乏的TME中保持活性。尤为重要的是，NRF1过表达进一步提升了CAR-NK的ATP生成和抗肿瘤效果。这一发现不仅为解决实体瘤治疗中免疫细胞“续航力不足”提供了新策略，还为基于代谢调控的细胞疗法设计开辟了方向，具有转化临床应用潜力。
期刊：Journal of Hematology & Oncology
影响因子：29.9
在2024年美国血液学会（ASH）年会上，CAR-NK细胞疗法的最新进展成为免疫治疗领域的重要焦点。CAR-NK疗法通过基因工程改造自然杀伤细胞，使其表达嵌合抗原受体，既能保留NK细胞固有的肿瘤识别能力与安全性优势，又能突破传统CAR-T疗法受限于人类白细胞抗原（HLA）匹配和严重副作用（如细胞因子释放综合征和神经毒性）的瓶颈。本次会议揭示了多项创新策略：临床前研究中，研究者通过优化饲养细胞系统、融合蛋白辅助扩增技术，以及联合表达IL-15/CCL-21等功能分子来延长CAR-NK的体内存活时间并增强抗肿瘤活性；同时，靶向MSLN、CLL-1等新型抗原的CAR-NK在急性髓系白血病中展现出高效特异性杀伤能力。临床试验方面，TAK-007（CD19 CAR-NK）在复发难治性B细胞淋巴瘤中实现了78%的客观缓解率，且无严重毒性反应；WU-NK-101在急性髓系白血病中初步证实免疫调控协同效应，而NKX019更将适应症扩展至系统性红斑狼疮等自身免疫病。这些研究不仅验证了CAR-NK作为“通用型”疗法的可行性，也为解决实体瘤微环境抑制、细胞持久性不足等挑战提供了新思路，标志着细胞治疗从血液肿瘤向更广泛疾病领域迈进的关键一步。
期刊：Cell Research
影响因子：28.2
T细胞受体（TCR）通过识别抗原肽-MHC复合物（pMHC）在适应性免疫中发挥核心作用，但其如何精准区分外来病原体与自身抗原仍不明确。尽管工程化高亲和力TCR被开发用于增强抗肿瘤效果，这类改造往往伴随脱靶毒性，成为免疫治疗的重要挑战。本研究发现，天然TCR的抗原特异性依赖于机械力诱导的“catch bond”机制：在动态力学作用下，TCR-pMHC界面通过柔性构象变化，促使CD8共受体与MHC的α1α2结构域协同结合，从而强化特异性识别。反之，工程化高亲和力TCR因其刚性界面阻碍了力学诱导的构象变化，无法有效激活CD8协助，反而与自身抗原形成适度的catch bond，导致交叉反应。研究进一步构建了力学依赖的TCR-pMHC动态功能图谱，为区分功能性和毒性TCR提供了关键指标。这一发现揭示了TCR特异性形成的机械化学基础，强调了CD8在抗原识别中的动态调控作用，为设计兼具高效与安全性的TCR疗法（如癌症免疫治疗）提供了新方向，有望通过优化力学响应特性减少脱靶风险，提升临床应用潜力。
期刊：Nature Reviews Clinical Oncology
影响因子：81.1
这篇综述系统探讨了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在免疫治疗时代的生物学特征及其临床应用潜力。文章指出，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，TILs作为肿瘤微环境（TME）的核心组分，因其与局部抗肿瘤免疫应答的密切关联而备受关注。TILs的异质性极高，涵盖不同T细胞亚群（如CD8+细胞毒性T细胞、调节性T细胞）和B细胞，其数量、功能状态、空间分布、抗原特异性及克隆多样性等多维度特征共同决定免疫治疗效果。研究表明，TILs丰度（尤其是CD8+ T细胞）与多数实体瘤的较好预后及ICIs治疗反应正相关，但不同亚群的作用可能相互抵消（例如调节性T细胞的抑制效应）。文章提到了现有挑战，包括TILs定义的标准化缺失（如区分“浸润”与周围组织淋巴细胞）、量化方法的局限性（依赖主观病理评估或非空间组学技术），以及功能状态（如耗竭或活化）和空间模式（如与肿瘤细胞的距离）对疗效的动态影响。作者提出，单细胞转录组学、多重荧光成像、人工智能驱动的病理分析及空间组学技术的融合，有望揭示TILs各维度特征的相互作用，并开发更具预测价值的整合模型。此外，TILs与PD-L1表达、肿瘤突变负荷等生物标志物的协同作用仍需进一步验证。综述呼吁通过多学科协作建立统一的评估框架，推动TILs从基础研究向临床应用转化，进而优化免疫治疗的患者分层和联合策略。
期刊：JAMA Oncology
影响因子：22.3
ERBB2阳性早期乳腺癌患者常需接受强效但毒性较高的靶向联合化疗，如何在保证疗效前提下实现治疗降阶是当前临床挑战。精准识别适宜人群的关键在于寻找可靠的预后生物标志物。该研究通过10年随访发现，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平每增加5%，患者远端无病生存（DDFS）及总生存（OS）风险分别降低13%和11%。尤其TILs≥20%的患者接受短期（9周）靶向+减量化疗时，10年DDFS达92.2%，OS为93.1%，风险未高于标准1年治疗组。相反，低TIL患者需接受常规治疗以确保生存获益。这是首个证实TILs对ERBB2阳性乳腺癌患者总生存具独立预后价值的研究，提示TILs可能作为指导降阶梯治疗的可靠生物标志物，帮助筛选低复发风险患者，在维持疗效的同时减少治疗毒性，推动个体化策略发展。
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