大家好，欢迎观看《时空日报》第324期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计2篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的Genpilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。
1、MEK抑制通过下调c-Fos和JunB来阻止CAR-T细胞耗竭和分化
MEK inhibition prevents CAR-T cell exhaustion and differentiation via downregulation of c-Fos and JunB
Signal Transduction and Targeted Therapy; IF: 40.800; DOI: DOI: 10.1038/s41392-024-01986-y
内容概要：
① 临床专家和研究人员发现，T细胞耗竭和终末分化是影响嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞持久性和有效性的关键因素。为了寻找解决方案，他们关注到MEK1/2抑制剂（MEKIs）在癌症治疗中的应用。MEKIs因其能抑制异常的MAPK信号传导而被广泛研究，并且在与免疫治疗联合使用时表现出潜在的协同作用。然而，尽管MEKIs在癌症治疗中表现出一定的潜力，但它们对CAR-T细胞的具体影响及机制仍不清楚，且存在争议。
② 为了深入探究MEKIs对CAR-T细胞的影响，研究人员进行了一项全面的调查。他们的研究结果表明，MEKIs能够减轻由持续信号和抗原刺激引起的CAR-T细胞耗竭和终末分化。这一发现对于提高CAR-T细胞对血液肿瘤和实体瘤的疗效具有重要意义。值得注意的是，这些积极作用并不依赖于CAR中使用的特定scFvs和共刺激域，这表明MEKIs可能对多种类型的CAR-T细胞都具有潜在的益处。
③ 在机制上，研究人员进一步分析了整体和单细胞转录组数据，发现MEK抑制的作用与减少合成代谢以及下调c-Fos和JunB的表达密切相关。为了验证这一发现，他们在CAR-T细胞中过表达了c-Fos或JunB，结果这些操作抵消了MEK抑制的积极作用。此外，通过Cut-and-Tag实验，研究人员还发现MEK抑制能够下调由JunB驱动的与耗竭、分化、无能、糖酵解和凋亡相关的基因谱。这些发现揭示了MAPK-c-Fos-JunB轴在驱动CAR-T细胞耗竭和终末分化中的关键作用，并为MEKIs在增强CAR-T治疗有效性方面的潜在应用提供了重要依据。
疾病研究：CAR-T细胞，MEK1/2抑制剂（MEKIs），T细胞耗竭与终末分化，疗效提升，MAPK-c-Fos-JunB轴，机制研究，scRNA-seq ; Wang X, Tao X, Chen P, et al.; Bone Marrow Transplantation Center, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, 310003, China.
2、系统性纵向免疫特征分析确定增殖型Treg细胞为免疫治疗获益的预测指标：来自III期CONTINUUM和DIPPER试验的生物标志物分析
Systemic longitudinal immune profiling identifies proliferating Treg cells as predictors of immunotherapy benefit: biomarker analysis from the phase 3 CONTINUUM and DIPPER trials
Signal Transduction and Targeted Therapy; IF: 40.800; DOI: 10.1038/s41392-024-01988-w
内容概要：
① 在免疫疗法的研究中，预测指标的确定经常受到挑战，因为许多研究缺乏对照组，这使得区分预后生物标志物和预测生物标志物变得困难。然而，一项新的研究为我们带来了希望。该研究基于一项名为CONTINUUM的III期临床试验的生物标志物分析。这项试验首次揭示了，在局部晚期鼻咽癌患者中，将抗PD-1（aPD1）药物与放化疗（CRT）联合使用，可以显著提高患者的无事件生存期（EFS）。
② 在这项研究中，科学家们利用质谱流式细胞术，对aPD1-CRT组中复发和非复发的匹配患者的外周血单个核细胞样本进行了深入的单细胞图谱分析。通过监督表示学习算法，他们发现了一群特殊的T细胞——Ki67+ 增殖型调节性T细胞（Tregs）。这些Tregs高表达活化分子和免疫抑制分子，如FOXP3、CD38、HLA-DR、CD39和PD-1，其数量与患者的治疗结果密切相关。与未复发患者相比，复发患者在基线时这些Ki67+ Tregs的频率显著更高，且在治疗期间持续上升。
③ 为了验证这一发现，科学家们进一步使用了流式细胞术和多重免疫组织化学分析进行验证。在120名患者的流式细胞术分析中，他们确认了这一Treg亚群的预测价值。而在249名患者的多重免疫组织化学分析中，他们发现，肿瘤中的Ki67+ Tregs可以预测免疫治疗的效果。只有在基线时Ki67+ Tregs水平较低的患者中，aPD1才能改善其EFS。此外，这一发现在多中心III期DIPPER试验和III期OAK试验中得到了进一步验证，进一步强调了Ki67+ Treg频率在确定免疫治疗受益者及潜在指导个性化治疗策略方面的重要性。