大家好，欢迎观看《时空日报》第292期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计2篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的StereoCopilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。
1、色氨酸2,3-双加氧酶阳性基质成纤维细胞通过犬尿氨酸介导的转移细胞铁死亡抵抗和T细胞功能障碍来促进乳腺癌肺转移
Tryptophan 2,3-dioxygenase-positive matrix fibroblasts fuel breast cancer lung metastasis via kynurenine-mediated ferroptosis resistance of metastatic cells and T cell dysfunction
Cancer communications; IF: 20.100; DOI: 10.1002/cac2.12608
内容概要：
① 在深入研究乳腺癌肺转移的过程中，科学家们发现肿瘤细胞的器官特异性转移与其所处的微环境密切相关。其中，成纤维细胞作为转移微环境的关键成员，其异质性在推动肿瘤转移中扮演了重要角色。为了揭示这一复杂机制，研究人员采取了多种实验手段。通过体内筛选方法，即多次将从小鼠肺部纯化的转移性细胞注入小鼠体内，成功建立了乳腺癌肺转移的小鼠模型。随后，利用先进的单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，科学家们深入解析了肺转移微环境中成纤维细胞的异质性，发现了三种不同亚型的成纤维细胞，并观察到它们的转录组谱随着肺转移的进程而动态变化。
② 进一步分析显示，其中一种以血小板衍生生长因子受体α为标志的成纤维细胞亚型在肺转移灶边缘显著富集，并与T细胞的分布紧密相关。值得注意的是，这种成纤维细胞的高表达与乳腺癌患者的不良预后之间存在显著关联，提示其在肿瘤转移中的重要作用。
③ 为了验证这一发现，研究人员在实验性转移小鼠模型中进行了干预实验。通过减少特定类型成纤维细胞的数量，他们观察到肺转移灶明显减少，同时T细胞的抑制状态也得到了显著改善。这一结果表明，该类型成纤维细胞在促进肺转移中发挥了关键作用。
④ 深入机制研究表明，这些成纤维细胞通过产生犬尿氨酸（KYN）来调控播散性肿瘤细胞（DTCs）的铁死亡抵抗能力。KYN上调了DTCs中铁蛋白重链1（FTH1）的水平，从而使其能够抵抗铁死亡。此外，这些成纤维细胞还分泌趋化因子C-C基序趋化因子配体8（CCL8）和C-C基序趋化因子配体11（CCL11），招募T细胞至转移灶。然而，KYN同时也对T细胞的功能产生了负面影响，导致T细胞功能障碍。
⑤ 基于以上发现，研究人员提出了一个新颖的治疗策略：靶向肺特异性基质细胞的代谢途径，以抑制乳腺癌的肺转移并恢复T细胞的免疫功能。这一策略有望为伴有肺转移的乳腺癌患者提供新的治疗选择，并改善其预后。
疾病研究：铁死亡，肺转移，基质成纤维细胞，T细胞功能障碍，色氨酸2，3-双加氧酶，scRNA-SEQ; Liu Y, Chen S, Wan X, et al.; Key Laboratory of Laboratory Medical Diagnostics, Chinese Ministry of Education, Chongqing Medical University, Chongqing, P. R. China.
2、B细胞耐受性和自身免疫性：来自抗体库的经验教训
B cell tolerance and autoimmunity: Lessons from repertoires
Journal Of Experimental Medicine; IF: 12.600; DOI: 10.1084/jem.20231314
内容概要：
① 在免疫系统中，B细胞扮演着至关重要的角色，其功能的调节依赖于一种高度多样化的受体。这种受体由生殖系编码的可变片段重新组合而成，赋予了B细胞识别几乎无限种类表位的能力。然而，这种多样性如同一把双刃剑，虽然确保了B细胞能有效应对各种病原体，但也增加了自我识别的风险，进而可能引发自身免疫反应。
② 为了防止自身免疫的发生，B细胞的生成和激活过程受到多层次的严格调控。这些调控机制旨在确保B细胞仅对外部病原体产生免疫反应，而不会对自身组织发起攻击。然而，尽管这些调控机制复杂且精细，它们并非完美无缺。在某些情况下，B细胞可能会逃避这些调控，导致自身免疫性疾病的发生。
③ 近年来，随着测序技术和单细胞分析方法的飞速发展，大规模分析B细胞库的能力得到了显著提升。这一进展为深入研究B细胞耐受性与自身免疫的关系提供了有力工具。通过B细胞库分析，研究人员发现，在不同自身免疫性疾病的背景下，耐受性失败发生在多个独立的检查点，包括B细胞成熟、浆细胞母细胞分化和生发中心内。这些失败模式伴随着特定的B细胞库特征，这些特征不仅有助于我们理解自身免疫性疾病的发病机制，还可能为开发疾病特异性或患者特异性的治疗方法提供新的线索。
综述：B细胞，自身免疫，单细胞测序，浆细胞母细胞分化; Deguine J, Xavier RJ.; Immunology Program, Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard , Cambridge, MA, USA.