如今，全球各个国家都面临人口老龄化的挑战。预计到2030年，全世界60岁以上人口将增至14亿人，占人口总数的六分之一。衰老，往往伴随着身体机能的下降以及慢性疾病的增加。如何让人们健康地度过晚年时光？这已成为一项亟待研究的课题。
目前以酵母、蠕虫和果蝇为对象的衰老研究主要关注寿命延长，但寿命延长并不一定反映出健康寿命延长。因此，有必要开展综合研究，确定各种干预措施对寿命和健康寿命的影响。同时，人们逐渐认识到，衰老与适应性免疫系统功能失调有关，而炎症本身就是衰老的重要标志之一。针对促炎细胞因子的干预可能会对健康和寿命产生积极影响。
杜克-新加坡国立大学医学院和帝国理工学院领导的研究团队近日深入分析了促炎细胞因子IL-11对年龄相关疾病和寿命的影响。他们发现，抑制小鼠体内的IL-11可使其寿命延长25%。这项研究成果于2024年7月17日发表在《Nature》杂志上。
研究材料与方法
在这项研究中，研究人员利用多种动物模型来研究IL-11对寿命的影响，包括Il11ra1-/-小鼠和Il11-/-小鼠以及Il11-EGFP报告基因小鼠（由赛业生物提供）。他们测定了多条信号通路中成员的表达情况，评估了小鼠的健康寿命指标，包括脂肪和肌肉含量、代谢状况、虚弱评分和衰老标志物。他们还在老龄小鼠体内注射了IL-11中和抗体。最后，他们还评估了IL-11缺失或抑制对小鼠寿命的影响。
技术路线
01
评估IL-11在小鼠多个组织中的表达情况，发现其随着年龄的增长而上调
02
构建Il11ra1-/-小鼠和Il11-/-小鼠，观察IL-11缺失对小鼠健康寿命的影响
03
向小鼠体内注射IL-11中和抗体X203，以验证IL-11缺失的影响
04
利用Il11-/-小鼠和接受X203治疗的小鼠评估IL-11抑制对寿命的影响
研究结果
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IL-11在多种组织中的表达随年龄而上调
调节不同物种寿命的主要信号通路包括ERK、STK11、AMPK、mTORC1等。尽管IL-11之前并未与衰老强烈关联，但它作为IL-6家族中的一员发挥促炎和促纤维化作用。考虑到IL-11可以激活ERK-mTORC1和JAK–STAT3通路，研究人员猜想IL-11可能会促进与年龄相关的病理变化并缩短寿命。
于是，他们分析了IL-11在小鼠肝脏、白色脂肪组织和骨骼肌中的表达，发现IL-11在各种组织中的表达均随着年龄的增长而逐渐上调。随着年龄的增长，小鼠肝脏和肌肉中的ERK–p90RSK逐渐激活，LKB1–AMPK失活，且mTOR–p70S6K激活，这些组成了IL-11信号传导模块（图1）。利用EGFP敲入Il11基因的Il11-EGFP报告基因小鼠（赛业生物提供），他们还发现IL-11在老龄小鼠（两岁）的各种实质细胞以及各种组织的基质、上皮和内皮细胞中表达（图1）。
研究人员接着利用Il11ra1-/-小鼠和野生型小鼠研究了IL-11上调与ERK–mTOR激活之间的关系。老龄野生型小鼠表现出p-ERK和p-p90RSK增加，p-LKB1增加导致p-AMPK减少，p-mTOR水平升高，而且经典衰老标志物p16Inka4和p21Waf1/Cip1水平升高（图1）。相比之下，老龄Il11ra1-/-小鼠中这些激酶的磷酸化状态以及p16和p21的水平与幼龄（10周）野生型小鼠相似，表明IL-11与衰老存在关联。
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Il11的缺失可防止代谢衰退和身体虚弱
在发现IL-11可诱导人类细胞衰老后，研究人员深入分析了Il11基因敲除（Il11-/-）的幼龄和老龄雌性小鼠。与老龄野生型小鼠相比，老龄Il11-/-小鼠的体重和脂肪含量更低，肌肉含量更高，而且衰弱评分更低。与相应年龄的对照组相比，幼龄和老龄Il11-/-小鼠的肌肉强度也更高。随着野生型小鼠的衰老，谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、胆固醇和甘油三酯都会升高，而这些现象在老龄Il11-/-小鼠中都得到了缓解。老龄Il11-/-小鼠的葡萄糖利用情况也与幼龄野生型小鼠相似。
他们还发现，老龄Il11-/-小鼠的白色脂肪组织减少，棕色脂肪组织不变，脂肪酸合成基因的表达也没有随着年龄增长而增加。与Il11ra1-/-小鼠类似，ERK-mTORC1信号轴的激活和衰老标志物的上调在老龄Il11-/-小鼠中得到缓解。同时，老龄野生型小鼠各种组织中的端粒长度和mtDNA含量下降，但Il11缺失可减轻这些影响。后续在雄性小鼠上开展的分析也表明，Il11或Il11ra1的缺失可防止代谢衰退、年龄相关性疾病和身体衰弱。
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IL-11抗体治疗可改善代谢和肌肉功能
为了验证IL-11缺失对健康寿命的影响，研究人员给75周龄的老龄雄性小鼠注射了IL-11中和抗体（X203），每3周一次，直至100周龄，并测定了各种健康寿命指数。他们发现，X203治疗可改善老龄小鼠的代谢和肌肉功能，并减少衰老标志物和身体虚弱状况（图2）。在雌性小鼠身上，他们也观察到类似结果。此外，纤维化也是衰老的典型特征，已知IL-11在人体细胞和幼龄小鼠中具有促纤维化作用。他们发现，接受X203治疗的小鼠各个器官的组织纤维化情况发生逆转。
通过RNA测序分析，研究人员发现在老龄小鼠的白色脂肪组织中，与衰老相关的多个基因上调，IL-11抗体治疗则减轻了这种影响。进一步的分析发现，IL-11抗体治疗后上调最多的基因是Ucp1，它对白色脂肪组织中产热“米色”脂肪细胞的发育至关重要。除此之外，与白色脂肪米色化有关的多个基因上调。在对照小鼠中，他们观察到与年龄相关的UCP1表达抑制，而在缺乏Il11或Il11ra1的小鼠中，这种抑制得到了缓解。组织学研究表明，小鼠在接受X203治疗后，白色脂肪组织中的脂滴面积平均减少了2.5倍，米色脂肪细胞增加，驻留的CD68+巨噬细胞也减少。
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抑制IL-11可延长寿命
此外，研究人员还对Il11-/-小鼠和野生型对照小鼠进行了寿命研究。分析表明，Il11基因的缺失延长了雄性和雌性小鼠的寿命，平均延长24.9%（图3）。为了让研究更具转化性，研究人员使用了75周龄的雄性和雌性小鼠，每月注射IL-11抗体，直至死亡，以考察晚期IL-11抑制对寿命的影响。
与对照小鼠相比，接受IL-11抗体治疗的小鼠寿命明显更长。其中，雌性小鼠的中位数寿命延长了25.0%，雄性小鼠的中位数寿命延长了22.5%（图3）。癌症是老龄小鼠死亡的常见原因。解剖数据显示，Il11缺失或接受IL-11抗体治疗的小鼠肿瘤较少。
研究结论
这项研究表明，IL-11的缺失或抑制除了能改善小鼠的代谢外，还能改善衰老特征（如虚弱和肌肉减少症），在机体层面显示出普遍的抗衰老益处。抑制IL-11还能够延长雄性和雌性小鼠的寿命，在生命晚期给予IL-11抗体治疗可以使小鼠的中位数寿命延长20%以上。IL-11抗体疗法现正处于治疗肺纤维化疾病的早期临床试验阶段，有望转化为一种延长人类寿命的方法。
参考文献：
[1]Widjaja, A.A., Lim, WW., Viswanathan, S. et al. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature 632, 157–165 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9