一、细胞凋亡简介
细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束生命，最后裂解为若干凋亡小体，被其他细胞吞噬的过程，也称为程序性细胞死亡。
与被动的细胞坏死不同，细胞凋亡是主动发生的，是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程，期间涉及一系列基因的激活、表达以及调控等。
▲细胞凋亡的信号通路
1、细胞凋亡生物学意义
细胞凋亡在多细胞生物个体正常发育、抵御各种外界因素干扰方面都发挥着重要的作用：
多余细胞的清除
在胚胎发育的某个阶段，特定不为的多余细胞发生凋亡，利于器官的形态形成，比如指和趾的形成。
无用细胞的清除
形态发生时，一些性状随发育逐渐消失。如人胚的尾芽和鳃的定期消亡、蟒料退尾、人体性别的分化。
有害细胞的清除
衰老细胞的清除
如人红细胞、动物表皮细胞、胃肠道细胞。
维持器官、组织细胞数目相对平衡
细胞凋亡和细胞增殖是一个相反的过程，细胞增殖低下和/或凋亡过盛，引起器官萎缩，肿瘤发生既与细胞增殖过度有关，又与细胞凋亡不足有关。
2、细胞凋亡不同阶段特征
细胞凋亡大致可以分为三个阶段：凋亡早期、凋亡中期和凋亡晚期，每个阶段都有其独特的形态学变化和分子特点。
细胞凋亡的主要形态学特征包括：染色质固缩、DNA 片段化、细胞膜起泡、细胞皱缩、凋亡小体的形成等。
凋亡早期：
细胞膜结构变化：磷脂酰丝氨酸外翻，细胞膜通透性改变；
线粒体膜电位变化：线粒体膜电位降低甚至消失；
起始Caspase激活：如Caspase2、8、9和10被激活。
凋亡中期：
效应Caspase激活：如Caspase3、6和7被激活。
晚凋时期：
DNA断裂：DNA被切割成约180-200bp的片段；
凋亡小体形成：细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体；。
凋亡小体被吞噬：凋亡小体被邻近细胞或巨噬细胞吞噬。
3、凋亡与坏死
细胞死亡的两种主要类型是凋亡和坏死。
它们在启动细胞死亡过程的刺激、形态和生化变化以及细胞使用的信号通路方面存在差异。
细胞凋亡（apoptosis）是细胞程序性死亡最常见的形式。它可以通过各种物理、化学和生物因素触发，其细胞反应受到严格调控。凋亡过程中发生的细胞组分的受控降解是由半胱天冬酶（caspase）调控的，这是一个在凋亡过程中被激活的蛋白酶家族。
坏死（necrosis）是由外部因素引起的，导致不可逆的细胞损伤，质膜完整性的丧失和快速死亡往往导致免疫系统的激活。相反，凋亡是由许多内部和外部途径启动的，这是一个高度调控的过程，导致细胞残余物的新陈代谢和邻近巨噬细胞吞噬。
凋亡性坏死（necroptosis）是中性粒细胞的炎症细胞死亡方式。活化的中性粒细胞通过向细胞外释放解聚的染色质和细胞内颗粒蛋白组成的细胞捕获网（Neutrophil extracellular traps，NETs），以捕获或杀死病原体。
二、凋亡的机制
细胞凋亡可通过内外两种途径诱导，主要表现为上千种caspase依赖的蛋白水解、细胞膜起泡和核内染色质DNA裂解。
1、内在的线粒体通路
内源性凋亡是调节细胞死亡的一种形式，由多种微环境诱导启动，包括（但不限于）生长因子缺失、DNA损伤、内质网（ER）应激、活性氧（ROS）过载、复制应激、微管改变或有丝分裂缺陷等。在凋亡过程中，凋亡细胞仍保持质膜的完整性和一定程度的代谢活性，这使得巨噬细胞或其他具有吞噬活性的细胞在体内将其迅速清除，这一过程通常称为胞葬作用（efferocytosis）。
内在凋亡的关键步骤是不可逆的线粒体外膜通透性，这是由凋亡调节蛋白BCL2家族控制的。比如BAX（BCL2 associated X, apoptosis regulator）、BAK（BCL2 antagonist/killer 1）、BOK（BCL2 family apoptosis regulator）等调节因子。
它们能够在线粒体外膜上打孔。
通常BAX游离在胞质和线粒体外膜，在细胞质中它表现为静止的单体或不活跃的二聚体构象，而BAK是线粒体外膜的跨膜蛋白。当凋亡诱导后，BAX被激活发生构象变化，BAX-BAK形成异二聚体，导致线粒体的环状脂质孔生成，线粒体蛋白被释放到细胞质中，包括细胞色素c和DIABLO蛋白，激活caspase启动凋亡程序。
2、外在死亡受体通路
外源性凋亡是由细胞外微环境诱导的程序性细胞死亡。外源性凋亡主要有两类质膜受体主导：
死亡受体（如TNF、FAS受体）：其激活依赖于同源配体的结合。结合后组装成复合体，继续激活caspase酶；
依赖受体（如DCC和PTCH1）：其激活发生在其特定配体水平低于特定阈值时。在生理条件下，它们表现出抗凋亡的作用，然而当它们的配体低于稳定水平时，就会触发凋亡反应。
三、细胞凋亡检测方法
细胞凋亡的3个典型特征：
①线粒体膜电位的丧失；
②细胞膜PS（磷脂酰丝氨酸）的外翻；
③细胞核凝缩和断裂；
基于细胞凋亡的3个典型特征，大致可以分为基于细胞形态、生物学功能和生化标记标志3大类。我们可以总结出凋亡检测的7种常见方法：
1、电子显微镜观察
电子显微镜形态学观察是迄今为止判断凋亡最经典、最可靠的方法，被认为是确定细胞凋亡的金标准。
检测方法
借助昂贵的电子显微镜设备对细胞进行高倍数的拍照，可以观察细胞形态学变化。
结果观察
a. 胞浆浓缩，核糖体、线粒体等聚集，细胞体积缩小，结构更加紧密；早期内质网短暂扩张；
b. 染色质逐渐凝聚成新月状附于核膜周边，嗜碱性增强。细胞核固缩呈均一的致密物，进而断裂为大小不一的片段；
c. 胞膜不断出芽、脱落，细胞变成数个大小不等的由胞膜包裹的凋亡小体。凋亡小体内可含细胞浆、细胞器和核碎片，有的不含核碎片；
d. 凋亡小体被具有吞噬功能的细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解；
优缺点
直观，数据充实；
无法定量（电镜一个视野仅能观察一两个细胞）；
实验步骤繁琐；
电镜较为昂贵，并非所有实验室都能接触到；
2、细胞核染色法检测
细胞凋亡时，细胞膜通透性增强，染色质发生固缩，故经 DNA特异性荧光染料染色后可快速检测细胞凋亡。
▲PC-3 细胞凋亡过程中核染色质的形态学变化
Hoechst 33342 染色观察到核碎裂和核凝结。用 0、0.3、0.6、0.9 和 1.2 mg/mL 的茎提取物处理 PC-3 细胞 24h 后，细胞出现典型的凋亡细胞核形态变化。照片在 20× 荧光显微镜下拍摄。箭头表示凋亡细胞。
结果观察
Ⅰ：细胞核呈波纹状（rippled）或呈折缝样；
Ⅱa：期细胞核的染色质高度凝聚、边缘化；
Ⅱb：期的细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。
优缺点
实验操作简单、成本低廉，细胞核染色还可以定量；
主观性大，因人而异。
3、线粒体膜电位检测
线粒体跨膜电位的下降也是凋亡细胞一个重要特点，是细胞凋亡过程中最早发生的事件（早于核形态的变化和PS的外翻），膜电位下降被认为是凋亡最早的步骤。
检测方法
目前常用一些亲脂性阳离子染料如 JC-1，检测线粒体膜电位的变化。
结果观察
在线粒体膜电位较高时，JC-1聚集在线粒体的基质(matrix)中，形成聚合物，可以产生红色荧光；在线粒体膜电位较低时，JC-1不能聚集在线粒体的基质中，此时JC-1为单体，可以产生绿色荧光。
优缺点
可精确地检测出线粒体跨膜电位的变化情况，可判断细胞凋亡的发生；
pH值的改变会影响细胞膜电位变化。
4、细胞膜表面磷脂酰丝氨酸检测
Annexin V/PI细胞凋亡检测是目前公认的灵敏、高效和成熟的凋亡细胞检测方法之一，应用也非常广泛。可以简便、快速、准确区分活细胞、凋亡细胞和坏死细胞。
检测方法
在细胞发生凋亡的早期，细胞都会把磷脂酰丝氨酸 (Phosphatidyl serine, PS) 外翻到细胞膜外侧，而Annexin V为胞内蛋白膜联蛋白家族成员，以钙离子依赖的方式特异性地与PS结合。
利用细胞凋亡的这一重要特征，用荧光标记的Annexin V与细胞膜外的PS结合，就可以通过流式细胞仪或荧光显微镜检测细胞凋亡早期的发生。
AnnexinV是一种36kDa的钙依赖性的磷脂结合蛋白，能够与PS结合。因此，荧光标记的AnnexinV可用于检测暴露于早期凋亡细胞外部的PS。AnnexinV还可以染坏死细胞，因为这些细胞的膜破裂，使AnnexinV可以进入整个质膜，但是AnnexinV就无法区分坏细胞死（中晚期凋亡细胞）和早期凋亡细胞。因此，通过与碘化丙啶（PI）共染色，可以将凋亡细胞与坏死细胞（中晚期凋亡细胞）区分开，因为早期凋亡细胞和活细胞的细胞膜仍然完整，PI能进入坏死细胞（中晚期凋亡细胞）但是被早期凋亡细胞排除在外。
结果解读
Annexin V/PI双染实验可将细胞分为四种类型（如下图所示）。
各象限代表的细胞状态如下：
Q1：(AnnexinV-染料)-/PI+，此区域的细胞为坏死细胞。也可能有少数的晚期凋亡细胞在其中，甚至机械损伤的细胞也包含其中。AnnexinV-/PI+越多，实验结果越不可信，建议实验中尽量控制这一象限细胞比例；
Q2：(AnnexinV+染料)+/PI+，此区域的细胞为晚期凋亡细胞；
Q3：(AnnexinV-染料)+/PI-，此区域的细胞为早期凋亡细胞；
Q4：(AnnexinV-染料)-/PI-，此区域的细胞为活细胞。
优缺点
有高特异性和准确性。
5、凋亡分子标记检测
在凋亡过程中，有几种基因和蛋白起十分重要的作用（后面会展开讲解细胞凋亡关键靶点），可以用WB/IHC/IF等检测方法检测，从而检测细胞凋亡情况。
检测原理
Caspase (cysteinyl-aspartic acid proteases) 蛋白家族在介导细胞凋亡过程中具有重要的作用。
大多数情况下，所有的凋亡信号都会汇集到凋亡的最终执行者 Caspase-3 上。在正常细胞中，Caspase-3 以酶原形式存在，在凋亡早期 Caspase-3 被激活，并执行最后的凋亡程序。因此可以通过检测 Caspase 3 剪切体的含量或 Caspase 3 的活性来反应细胞凋亡过程。也可以通过检测 Caspase-3 的底物——PARP 蛋白的含量来检测细胞凋亡。
结果观察
根据蛋白表达水平判定细胞凋亡程度。
优缺点
敏感性高，特异性好；
耗时长，个人操作差异大。
6、DNA 片段化检测
细胞发生凋亡时，Ca2+、Mg2+依赖型核酸内切酶与相关蛋白水解酶被激活，将DNA降解，形成长度为180-200bp或其整倍数的DNA片段。
▲DNA 片段化检测 MCP30 诱导下 Ishikawa H 细胞的凋亡情况（注：泳道 1-4 分别表示 0 pM、8.33 pM、333.33 pM 和 666.67 pM MCP30 诱导 72h 的 Ishikawa H 细胞）
结果观察
a. 正常细胞未发生DNA片段降解，因此为单一条带，DNA基因条带因分子量大，迁移距离短，故停留在加样孔附近；
b. 凋亡细胞出现梯状电泳条带，最小的条带为180～200 bp，其他的条带为其整倍数大小；
c. 坏死细胞则出现弥散的电泳条带，无清晰可见的条带。
优缺点
操作简单，定性准确，成本低；
特异性和敏感性差，只能进行半定量，不可定位检测。
7、DNA 片段原位检测 (TUNEL法)
细胞死亡（凋亡或坏死）时，DNA发生断裂。此时大量的粘性 3′-OH 末端，可在脱氧核糖核苷酸末端转移酶（TdT）的作用下，将脱氧核糖核苷酸和荧光素、过氧化物酶、碱性磷酸酶或生物素形成的衍生物标记到 DNA 的 3′- 末端，从而可进行凋亡细胞的检测。
结果观察
当细胞发生凋亡时，细胞呈现所用荧光素标记的颜色（以Alexa Fluor 488为例），细胞凋亡时激发绿色荧光，与DAPI进行Tunel阳性细胞数对比，可知凋亡细胞的比例。
优缺点
能对凋亡细胞或凋亡小体进行原位检测，准确反映其典型的生化和形态特征，敏感性高，操作简便快捷；
处理不当极易造成假阳性，成本偏高，主观影响较大。
四、细胞凋亡关键靶点
细胞凋亡通过外在或内在通路触发。外在通路需要配体与死亡受体结合，而内在通路则在发生DNA损伤、局部缺血或氧化应激后激活。其中 caspase家族蛋白、Bcl-2家族蛋白和死亡受体蛋白等在凋亡的信号转导中扮演着重要角色。
▲胞凋亡信号途径的相关蛋白
1、Bcl-2家族蛋白
Bcl-2家族蛋白由促凋亡因子（Bax、Bak、Bad、 Bid、 Puma、Bim 和 Noxa）和抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1）构成。家族的这两类蛋白在细胞凋亡过程中相互协调，通过介导线粒体途径的信号通路共同决定细胞是否进入凋亡程序。
2、Caspase家族
Caspase家族基因表达产物是促进细胞凋亡的主要酶类，凋亡Caspases可以分为两类，启动Caspases（Caspase-8/Caspase-9/Caspase-10）和执行Caspases（Caspase-3/Caspase-6/Caspase-7）。
其中Caspase-8和Caspase-10是外源性细胞凋亡的启动者，Caspase 9是内源性细胞凋亡的启动者。
3、细胞色素C
细胞色素C（Cytochrome Cyt C）作为一种信号物质，正常情况下，它存在于线粒体内膜和外膜之间的腔中，凋亡信号刺激使其从线粒体释放至细胞浆，结合Apaf-1（Apoptotic protease activating factor-1）后启动Caspase级联反应，激活pro-Caspase 9， 导致细胞凋亡相关的级联反应。
4、AIF
AIF（Apoptosis-inducing factor，凋亡诱导因子）是一种一般情况下存在于线粒体内外膜之间的蛋白，具有维持线粒体结构和稳定呼吸链的作用。
在凋亡刺激下，AIF蛋白N端被剪切，AIF从线粒体释放到胞质中，随后又进入细胞核中。在细胞核中，AIF招募蛋白酶和核酸酶，进而降解染色质和DNA，导致细胞凋亡。
5、p53
p53常作为一种抑癌基因被熟知。人类恶性肿瘤的出现可能与p53基因缺失有关。P53作为转录因子，可激活几百种基因表达，与细胞凋亡相关的基因有Bcl-2家族（如Bdx、Puma、noxa），死亡受体家族（如Fax、FIDD），其他（如PTEN、p53 AIPI等）。
6、myc
在很多人类恶性肿瘤中都发现c-myc的过表达，它能促进细胞增殖、抑制分化，在凋亡细胞中也是高表达。myc作为转录调控因子，在一方面它能激活调控细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因。
五、细胞凋亡最新研究
1、细胞凋亡研究与疾病
细胞凋亡与许多疾病都有密切关系如肿瘤、免疫系统疾病、AIDS、心血管疾病、肝脏疾病、微生物疾病以及一些皮肤病等。通过诱导或抑制靶细胞凋亡为相关疾病的治疗提供了一种新的思路。
细胞凋亡与肿瘤
目前的研究普遍认为肿瘤的发生是由于肿瘤细胞接受异常增殖的信号而无限增殖导致，另一方面也和肿瘤细胞的死亡率低有关，最终导致肿瘤细胞的死亡/生长比值低，从而出现机体内肿瘤的迅速生长。
所以从这个角度来说，肿瘤也是一种凋亡异常的疾病。人类许多肿瘤细胞特别是一些代谢性肿瘤性细胞对某些生理性致凋亡因子不敏感，其中 Bcl-2基因和 P53基因是两个公认的与肿瘤细胞凋亡密切相关的两种基因类型。Bcl- 2的抑制基因可阻断Bcl-2的作用，诱导肿瘤细胞凋亡。
Bcl-2及其相关基因产物异常表达能抑制肿瘤细胞发生凋亡，而P53是一种凋亡诱导基因，是介导由DNA损伤引起凋亡的重要基因，肿瘤细胞P53表达下降，使细胞对DNA损伤诱导的凋亡不敏感。
所以通过寻找能增强P53表达，而抑制Bcl-2表达的药物，能刺激肿瘤细胞的凋亡，有效控制肿瘤的形成及恶化。临床上也通过放疗和化疗的治疗方式来激活肿瘤细胞的自杀程序，从而导致肿瘤细胞的凋亡。
细胞凋亡与自身免疫调节相关疾病
在生物体的生长发育过程中，会受到一些外界环境的刺激而产生一种机体内的免疫系统应答反应。比如当机体受到病原微生物感染时，机体通过细胞凋亡的方式，将被感染的细胞凋亡清除，从而清除寄生在细胞内的微生物或以宿主细胞为食的微生物，以维持机体自身稳定，从而起到防御作用。
病毒感染机体的时候，它为以活细胞作为宿主利用其营养物质和能量实现自身的遗传物质的复制从而达到大量的增殖，进而继续感染周围其他的细胞，此时机体便通过细胞凋亡的方式清除受损细胞，以阻止病毒的大量复制，保护周围未感染的细胞。
现已明确，人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV)感染而引起的CD4+T淋巴细胞的死亡也属于细胞凋亡，免疫介导的肾小球炎也跟细胞凋亡的抑制相关。
与细胞凋亡相关的其他疾病类型
有研究表明AIDS、神经变性疾病（巴金森氏病、色素性视网膜炎）、再生障碍性贫血、缺血性损伤（心肌梗死、中风）、酒精中毒性肝病等是均由细胞凋亡升高导致的相关疾病，也为此类疾病后续的治疗上提供了一些方向。
2、细胞凋亡与药物筛选
全球每年肿瘤发病率和死亡率一直持续上升，严重威胁着人类的健康，如何能更快速的寻找到安全有效的抗肿瘤药物成为全人类关注的热点问题。抗肿瘤药物的筛选体系复杂，涉及到宏观到微观水平的一系列实验，例如动物水平的筛选、细胞水平的筛选等。
其中细胞水平的筛选包括抑制肿瘤细胞增殖实验、诱导肿瘤细胞分化实验、诱导肿瘤细胞凋亡实验、肿瘤多药耐药性逆转实验等等。
3、细胞凋亡与基础生物学研究
发育生物学家最先描述了程序性细胞死亡，这种细胞死亡对于胚胎发育是必须的，比如蝌蚪变形成为青蛙；在人类胚胎，手指与脚趾的形成也需要一部分细胞程序性死亡如此才可能生成指趾。同样在大脑发育的最初阶段程序性细胞死亡也决定着大量神经细胞的产生与消亡。
为了维持机体组织中适宜的细胞数量，在细胞分裂和细胞死亡之间需要一种精确的动态平衡。由于这种生成与死亡的有序流程，在胚胎和成人期便维持着人体组织的适宜细胞数量。而这种精密地控制细胞的消亡过程就称为程序性细胞死亡。
正常的生命需要细胞分裂 以产生新细胞，并且也要有细胞的死亡，由此人体和生物的器官才得以维持平衡。
六、细胞凋亡文献推荐
凋亡（即 I 型细胞死亡）是程序性细胞死亡（PCD）的严格调控形式，可触发细胞自我毁灭而不受任何外部影响。其特征在于明显的形态变化以及特定 caspase 和线粒体调控通路的激活。它是生命的重要组成部分，特别是对于必须控制细胞的生长、发育和更新以维持体内平衡的多细胞生物而言。
它如果出现紊乱，集体就会出现严重的状态，如：肿瘤、白血病、自身免疫性疾病、免疫缺陷等。因其在多种疾病中的表现，大家对其研究热情一直不曾减退，这边也整理了几篇相关文章，希望能给大家一些提示。
Apical extrusion prevents apoptosis from activating an acute inflammatory program in epithelia
期刊：Dev Cell
IF：11.8
传统上认为凋亡是一种免疫沉默的细胞死亡形式。存在多种机制来确保凋亡不会刺激免疫系统引起炎症或自身免疫。与此预期相反，上皮细胞被编程为引发而不是抑制炎症以应对凋亡。研究发现，当凋亡的上皮细胞不能通过顶端挤压从单层中排出时，斑马鱼和细胞培养物中会发生由中性粒细胞引起的急性炎症反应。这反映了一个内在的回路，其中凋亡细胞释放的ATP刺激邻近的上皮细胞产生白细胞介素-8（IL-8）。因此，顶端挤压通过在凋亡细胞激活这种促炎回路之前物理消除凋亡细胞来预防不适当的上皮炎症。这表明，如果顶端挤压受到损害，上皮细胞可能易于受到炎症的影响，这是由零星或诱导的凋亡引起的。
QSER1 preserves the suppressive status of the pro-apoptotic genes to prevent apoptosis
期刊：Cell Death Differ
IF：12.4
p53家族激活促凋亡基因是诱导细胞凋亡的关键步骤。然而，它们被抑制的分子信号传导在很大程度上仍然未知。在此，报道了QSER1在预防细胞凋亡中的一般作用。QSER1在多种癌症中广泛上调，其上调与不良临床结果相关。QSER1敲除显著促进p53野生型和突变癌症细胞的凋亡。有趣的是，研究发现QSER1和p53在促凋亡基因的共同亚群中占据不同的顺式调控区，并具有拮抗作用以维持其正常表达。此外，在PUMA（QBP）中鉴定了一个名为QSER1结合位点的关键调控DNA元件。QBP的缺失可抑制PUMA并诱导细胞凋亡。从机制上讲，QSER1与SIN3A一起以p53依赖性和非依赖性的方式抑制PUMA，这表明QSER1抑制可能是诱导癌症细胞凋亡的潜在治疗策略。
TP63 gain-of-function mutations cause premature ovarian insufficiency by inducing oocyte apoptosis
期刊：J Clin Invest
IF：15.9
转录因子p63在雌性生殖系中保护基因组完整性，其突变已在早发性卵巢功能不全（POI）患者中报道。然而，TP63基因对POI发病机制的确切贡献需要进一步确定。在这里，在1030名中国POI患者中，鉴定出6个TP63基因杂合突变，这些突变损害了TAp63α蛋白的C末端转录抑制域（TID），导致四聚体形成和突变蛋白的组成型激活。突变蛋白通过增加体外凋亡诱导因子的表达诱导细胞凋亡。接下来，在小鼠中引入过早终止密码子并选择性地删除TAp63α的TID，观察到出生后p63+/ΔTID小鼠卵母细胞通过凋亡迅速耗竭。最后，为了进一步验证3名患者中存在的TID相关突变p.R647C的致病性，研究构建了p63+/R647C小鼠，也发现卵母细胞损失加速，但程度低于p63+/ΔTID小鼠。综上所述，这些发现表明，引起TAp63α组成型激活的TID相关变异通过诱导卵母细胞凋亡导致POI，这将有助于患者POI的遗传诊断，并为延长女性生育能力提供潜在的治疗靶点。
Optical and Electrochemical Probes for Monitoring Cytochrome c in Subcellular Compartments During Apoptosis
期刊：Cell Death Differ
IF：12.4
细胞色素c（Cyt. c）是激活细胞凋亡的半胱天冬酶的关键启动子。细胞器中Cyt. c含量的时空评估以及凋亡时细胞器间Cyt. c递送的检测对于探测细胞存活率至关重要。本研究介绍了一种光学探针和一种电化学探针，用于在单细胞水平定量评估细胞器中的Cyt. c。光学或电化学探针被光响应性邻硝基苄基磷酸酯笼状Cyt. c适配子成分功能化。这些成分在单细胞器中受到光刺激而未被释放，从而可以通过在非凋亡或凋亡条件下形成Cyt. c/适配子复合物来时空检测Cyt. c。这些探针用于区分凋亡/非凋亡条件下上皮MCF-10A乳腺细胞和恶性MCF-7和MDA-MB-231乳腺细胞细胞器中的Cyt. c含量。
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