在精准医疗时代，随着肿瘤靶向治疗及免疫治疗的快速发展，肿瘤患者对个体化精准用药的需求越来越高，类器官技术应运而起。
虽然类器官在指导临床治疗中的应用尚处于起步阶段，但是利用肿瘤患者来源的类器官（PDO）指导临床治疗的需求日趋增长，为了推动PDO药物敏感性检测在临床中的规范应用，国内相关领域专家基于国内外的研究报道与临床实践数据，制定了相关专家共识。
注：“专家共识”是一种行业指导文件，指多个学科专家代表组成团队，针对具体临床问题的诊疗方案达成共识，其在指南制定过程中发挥重要作用。
当前，中文的类器官临床精准治疗相关的中国专家共识共有2篇，分别为《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识（2022年版）》和《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识（2022年版）》。
这两篇共识给我国的类器官技术在临床精准医疗中的规范化应用提供了标准和指导；共识一经发布，受到了业内的广泛认可，被公认为当前类器官应用于肿瘤临床精准治疗的重要理论依据而被大量引用与借鉴，成为中国类器官技术产业化的奠基石。
Top 01 专家共识1（中文）
关键点
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本共识为国内第一个基于类器官指导肿瘤精准药物治疗的专家共识。
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但本共识尚处于初级共识阶段，未来将根据临床实践不断积累循证医学证据，逐步完善修订，建立相应的技术标准和临床指南，最终纳入临床医疗服务法规体系监管。
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本共识承认肿瘤类器官作为一种新型的体外拟人化模型进行药物敏感性检测得到了全球专家的高度关注与认可；同时也指出当前阶段肿瘤类器官指导临床患者药物治疗选择还处于初始阶段，目前仅能为患者药物选择提供参考，不能完全代表患者用药后的体内真实情况。
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本共识提出类器官个体化药物敏感性检测指导临床治疗的相关立法以及标准、指南和配套制度需要不断完善。
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本共识鼓励患者通过具有检测条件的医疗机构或第三方检测单位送样检测，详情可根据实际情况咨询就诊医师或检测人员。
主要内容
1-肿瘤类器官及其临床应用的概述
专家共识1：肿瘤类器官是直接来源于患者肿瘤组织的离体三维模型，已被证实与患者肿瘤的病理组织学特征、分子特征、药物敏感性等保持高度一致，同时因其药物敏感性预测患者疗效准确性较高而得到全球专家的广泛关注和临床应用探索。在临床实践中，医师可视患者具体情况，并在征得患者知情同意情况下，选择性建议其进行基于类器官的药物敏感性检测，为患者后续用药选择提供参考。
2-可用于肿瘤类器官药物敏感性检测的药物类型
专家共识2：体外单独的肿瘤类器官模型可用于大部分化疗药物和靶向药物的药物敏感性检测，在选择药物或药物组合进行药物敏感性检测前，需要分析药物作用靶点及其作用机制后再确定选择的药物类型。基于肿瘤类器官衍生的多类型细胞共培养技术正在深入优化探索中，这将为更多药物或药物组合提供药物敏感性检测。
3-肿瘤类器官药物敏感性检测的应用场景
专家共识3：在包括但不限于下述情况时，可选择性推荐患者进行肿瘤类器官药物敏感性检测，如标准治疗失败的肿瘤患者；缺乏标准治疗方案的罕见或难治性肿瘤患者；现有指南推荐级别较低且很可能无法从推荐方案中获益的患者；多原发肿瘤且无法决定治疗策略的患者；超说明书适应症用药的患者等。药物敏感性检测的药物或药物组合，由临床医师根据患者综合病情和治疗情况决定。
4-肿瘤类器官药物敏感性检测的一般流程：签署知情同意书
专家共识4：肿瘤类器官药物敏感性检测一定是建立在患者知情同意的前提下，开展药物敏感性检测前，签署知情同意书必不可少，以维护患者权益、确保肿瘤组织样本的合理合法使用。
5-肿瘤类器官药物敏感性检测的一般流程：肿瘤组织采集、保存、运输注意事项
专家共识5：拟进行肿瘤类器官培养的肿瘤组织应尽量满足下述标准，包括肿瘤细胞含量尽量高的较大体积的组织样本，保存在装有专用样本保存液的无菌管中，4 ℃低温环境下快速转运，提供足够的患者肿瘤信息。上述标准应尽量满足，但若有偏差，依然建议进行尝试性类器官培养，不应轻易浪费组织样本。
6-肿瘤类器官药物敏感性检测的一般流程：肿瘤类器官培养、药物敏感性检测、结果呈现与判读
专家共识6：肿瘤类器官药物敏感性检测报告应尽可能提供比较详细的信息及关键结论性描述，药物敏感性检测结果仅供参考，检测报告建议组织多学科团队根据患者具体病情及其他检测结果如基因检测结果、病理结果等综合判读，从而为患者制定最安全和最有可能获益的治疗策略。
Top 02 专家共识2（中文）
关键点
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本共识对标国内肿瘤类器官构建、鉴定及药物敏感性检测尚无质量控制标准、亦缺乏相关专家共识的困局。
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本共识主要围绕患者来源的肿瘤类器官诊治平台质量控制展开，由从事肿瘤临床、流行病学统计、循证医学、伦理、生物样本库等多学科专家组成，以关键词“Organoids”、“Cancer Organoids”、“Organoids Biobank”、“类器官”、“肿瘤类器官”、“类器官样本库”分别在PubMed、Embase、Cochrane Library等国外数据库和中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库及中国知网全文数据库等国内数据库搜索近10年的高质量文献，经过共同修改、讨论，采用牛津大学循证医学中心证据分级系统在国内首次形成本共识意见草案；后续将每年对该共识进行更新。
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本共识承认基于肿瘤类器官进行的药物敏感性检测可在一定程度上准确反馈患者的临床疗效，进而在临床实践中，征得患者知情同意后，医师可通过患者自体肿瘤类器官药敏结果来选择性建议患 者用药及治疗方案，为癌症患者的个体化精准治疗提供有力的支持。
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本共识规范了肿瘤类器官诊治平台的定义，适用人群、运用场景、伦理及知情同意、 临床干预范围、生物样本库的建立、相关临床试验及转化，一般流程与质量控制，高通量检测的应用与实施及展望；并按照分级进行推荐。
主要内容
1-肿瘤类器官的介绍
专家共识1：体外培养的肿瘤类器官来源于患者自体肿瘤组织，保留了原始肿瘤的组织病理学特征、遗传特征和分子生物学特征等表型。有鉴于此，基于肿瘤类器官进行的药物敏感性检测可在一定程度上准确反馈患者的临床疗效，进而在临床实践中，征得患者知情同意后，医师可通过患者自体肿瘤类器官药敏结果来选择性建议患者用药及治疗方案，为癌症患者的个体化精准治疗提供有力的支持（Ⅱ类推荐）。
2-肿瘤类器官诊治平台的应用：适用人群
专家共识2：推荐类器官高通量药物筛选检测用于多种原发性及转移性实体恶性肿瘤患者。包括但不限于呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、神经系统、皮肤、头颈部及淋巴结原发和（或）转移性实体肿瘤等（Ⅰ类推荐）。
3-肿瘤类器官诊治平台的应用：运用场景
专家共识3：不同治疗方式或治疗阶段的实体肿瘤患者均可以构建类器官药物筛选模型并从中获益。推荐原发及继发性耐药、手术难切除、难治性、复发性、放疗抵抗、多基因检测异常及部分罕见、疑难实体肿瘤患者进行类器官药物敏感性检测（Ⅱ类推荐）。
4-肿瘤类器官诊治平台的应用：伦理及知情同意
专家共识4：肿瘤类器官诊治平台涉及的构建及运用等范畴必须经过伦理委员会严格审查，签署患者知情同意书，充分告知类器官培养及药物敏感性检测具体事项，维护患者权益、确保肿瘤组织样本的合理合法使用，最终临床治疗方案需综合决策（Ⅰ类推荐）。
5-肿瘤类器官诊治平台的应用：临床干预范围
专家共识5：推荐进展期、晚期、原发耐药、复发性、难治性、疑难、罕见肿瘤患者以及存在标准药物治疗方案禁忌或严重不良反应的肿瘤患者进行类器官药物敏感性检测，可结合二代测序结果，制订个体化治疗方案（包括化疗药物、靶向治疗药物及新型抗肿瘤抗体类药物的单药治疗或多药联合治疗）（Ⅱ类推荐）。
6-肿瘤类器官诊治平台的应用：肿瘤类器官生物样本库的建立
专家共识6：类器官生物样本库在研究中的价值和未来用途主要取决于所提供的用于生成类器官的患者和组织样本的信息，因此，关于患者和组织样本的临床信息均应详细记录。推荐将患者和组织样本的临床信息与类器官的相关信息整合，可更好地进行大数据的分析和挖掘，服务于基础与转化研究（Ⅰ类推荐）。
7-肿瘤类器官诊治平台的应用：肿瘤类器官相关临床试验及转化
专家共识7：类器官能够再现原始肿瘤的病理生理学特征及分子表型，与体内肿瘤治疗反应有较好的相似度，在肿瘤精准治疗方面具有巨大的潜力，但仍需大量的前瞻性临床研究来验证类器官模型的检测效力（Ⅰ类推荐）。
8-肿瘤类器官药物敏感性检测的一般流程
患者肿瘤类器官药物敏感性检测一般需要7个步骤：①患者同意做肿瘤类器官药物敏感性检测，签署知情同意书；②采集肿瘤样本；③类器官构建与培养；④类器官生长状态评估；⑤类器官鉴定；⑥药物敏感性检测；⑦检测结果评价及临床用药比较，为患者的治疗方案提供参考。
9-肿瘤类器官药物敏感性检测的质量控制：肿瘤组织样本采集、保存、运输
专家共识8：拟进行肿瘤类器官培养的肿瘤组织应尽量满足下述标准，采集富含肿瘤细胞的新鲜组织样本，4℃低温保存、快速转运，及时构建类器官，提供精准的患者临床信息（Ⅰ类推荐）。
10-肿瘤类器官药物敏感性检测的质量控制：组织与细胞状态评估
专家共识9：获得足量的活性较强的肿瘤细胞是类器官培养成功的关键，当消化后获得的细胞数量至少大于104，且细胞存活率大于90%时，认为组织消化合格，可进行后续操作，否则不建议继续进行类器官培养（Ⅰ类推荐）。
11-肿瘤类器官药物敏感性检测的质量控制：肿瘤类器官状态评估
专家共识10：因类器官来源于不同的人源性组织样本，因此其构建成功率及生长形态具有个体化差异，可呈囊性、致密性、低黏附性。虽类器官生长周期不同，但普遍7d内可见类器官形成，3周内可传代扩增。药物敏感性检测报告中应详实记录类器官的生长动态，其稳定生长是获得快且准的药物敏感性检测结果的重要影响因素（Ⅰ类推荐）。
12-肿瘤类器官药物敏感性检测的质量控制：肿瘤类器官的鉴定
专家共识11：肿瘤类器官的鉴定是进行药物敏感性检测的重要前提，推荐采用组织病理学方式来鉴定肿瘤类器官，以保证后续类器官药物敏感性检测结果的可信度。
13-肿瘤类器官药物敏感性检测的质量控制：肿瘤类器官药物敏感性检测结果的分析与判读
专家共识12：推荐肿瘤类器官药物敏感性检测报告应尽可能提供较为详尽的信息及关键性的结论，药物敏感性检测结果仅供参考，推荐检测报告应组织多学科团队根据患者具体病情及其他检测结果综合判读，为患者制订最安全且最有可能获益的治疗方案（Ⅰ类推荐）。
14-肿瘤类器官药物敏感性高通量检测及展望
专家共识13：对于经历过指南所推荐方案治疗失败并且没有合适临床试验参加的患者，在遵守相应的法律法规和征得患者知情同意的情况下，可建议患者进行肿瘤类器官培养和药物敏感高通量检测，对已上市抗肿瘤药物进行筛选，为这些患者进行临床用药提供参考（Ⅰ类推荐）。
当前国际上已有的类器官相关的专家共识，均发表在知名的顶级学术期刊上，分别为《Building consensus on definition and nomenclature of hepatic, pancreatic, and biliary organoids》以及《A nomenclature consensus for nervous system organoids and assembloids》。
这两篇国际专家共识的内容均聚焦于特定组织类型的类器官的定义，而对于肿瘤类器官在临床精准医疗中的应用暂未涉及。因此，这一方面的英文专家共识尚为空白，同时也是中国学者在全球类器官领域发声、领跑的良好机遇。
Top 03 专家共识3（英文）
关键点
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不同类型的类器官在基本特征、复杂性和适用性方面存在根本差异，随着类器官生物学领域的不断发展，需要有一致的定义和术语来清晰地描述这些不同的结构。在本共识发表之前，学界在提及组织来源的肝脏、胰腺和胆道（HPB）类器官时缺乏一致性，对特定系统的理解各不相同，导致精确的科学交流受到阻碍。
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为了促进HPB类器官的标准化和验证，本共识首次提出了这篇建立、表征和标准管理HPB类器官未来系统的指南；通过重新审视类器官的概念，并通过该领域专家的共识，引入直观的分类系统和命名法来进行描述；同时，也提出了研究人员在建立新型类器官系统时应遵循的指导原则。
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本共识基于一种改良的德尔菲法，通过三份连续的调查问卷收集专家意见，然后进行圆桌讨论，经过严格的流程，最终提出了本篇建立、表征和基准化未来类器官的指导原则的专家共识。
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本共识同时详细概述了HPB类器官以及向HPB命运分化的多能干细胞（PSC）来源类器官的最新进展。
主要内容
本共识综合全球16个国家的60多位专家意见，将类器官定义为：一种三维结构，由（多能）干细胞、祖细胞和/或分化细胞衍生而来，通过细胞-细胞和细胞-基质相互作用自我组织，在体外可再现原生组织结构和功能的各个方面。本共识再次强调类器官可以不仅仅来源于干细胞，也可以由分化细胞（如胆管细胞）获得。
本共识建议根据定义特征将类器官分为不同的组别，包括上皮类器官、多组织类器官和多器官类器官。虽然本共识聚焦于HPB类器官，但提出的分类系统也可以应用于其它器官/组织类型的类器官。
上皮类器官是研究最广泛的类器官，这些结构来源于单个胚层（内胚层、中胚层或外胚层），在适当的培养条件下具有自我更新能力。在这种情况下，自我更新指的是类器官从类器官片段或单细胞反复再生，从而实现培养物的连续扩增。随着上皮类器官的扩大，细胞极化和特化，以重现原生上皮的各个方面。当上皮类器官被物理破碎或酶解和/或化学解离成单细胞或无序细胞聚集体时，细胞会重组和增殖，重新生长形成类器官。上皮类器官并不包含通常存在于原生组织中的中胚层成分；尽管如此，在某些情况下，上皮类器官可以与支持细胞共同培养，但这些细胞并不会成为上皮类器官的一部分；更广义地说，某类细胞要成为类器官的组成部分，必须在功能上融入整体结构，并与类器官的增殖状态同步。
多组织类器官是通过至少两个胚层的细胞共同培养或造血干细胞共同分化而建立的。就HPB类器官而言，多组织类器官是由内胚层和中胚层起源的细胞组成的。与上皮类器官不同，目前的培养方案不支持多组织类器官的自我更新，因为这需要实质细胞和支持细胞类型的协调扩增；相反，细胞通过相互作用达到稳定的成熟度和功能水平。多组织类器官的优势在于其组织样的异细胞组成。
多器官类器官是最复杂、描述最少的类器官类型，至共识发表时只有一篇关于HPB多器官类器官的报道；该类型的特点是器官间的发育自组织模式，在培养过程中可维持至少90天，不仅显示出多个HPB器官域，而且显示出它们之间的相互连接。
球状体（Spheroid）是指在没有预定培养基质附着的情况下形成的三维细胞聚集体。生成球状体的常见技术包括悬滴培养和超低附着培养，促进细胞与细胞之间的相互作用，同时抑制细胞与基底/基质之间的相互作用。因此，细胞相互作用形成一个紧凑的球体，尽管也可能形成其它形状。这与大多数类器官系统形成了鲜明对比，因为类器官系统是在富含基质的三维环境（如 Matrigel）中自我组织的，细胞可与基质相互作用。在某些情况下，多细胞球状体系统已被证明能再现原始组织的结构和功能。在什么情况下球状体才是类器官？在此，本共识提出，当一个球状体由器官特异性细胞类型组成并符合类器官的总体定义时，它就是一个类器官。
本共识将HPB类器官按照多能干细胞（PSC）来源、原代组织来源、原发灶或转移灶肿瘤来源进行分开描述，每部分又按照肝脏、胰腺、胆道这三部分分开阐述并予以命名，并以综述的方式描述了各部分的现有研究结果与进展。
1.本共识提出，单细胞型上皮类器官系统的命名应反映其体外相似的细胞类型，并应明确定义细胞和组织的来源；这样就可以知道从哪里开始（起源的组织和细胞），到哪里结束（体外相似的细胞类型）。
2.对于出现多种细胞类型的上皮类器官系统，本共识认为命名法应当反映出现的解剖结构。
3.为了促进清晰的科学交流和可重复性，研究人员必须尽可能明确定义多细胞型上皮类器官的起始细胞群。
4.对于肿瘤类器官，在其它既往文献中，这些系统往往缺乏统一的命名，可能会被称为Tumor Organoids、Canceroids或Tumoroids。因此，为了将来源于肿瘤的类器官与其它三维癌细胞模型区分开来，本共识同意将肿瘤类器官统一命名为Tumor Organoids；此外，本共识还决定肿瘤类器官系统的命名应当反映相关肿瘤的命名。
Top 04 专家共识4（英文）
关键点
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为了促进研究进展并改善与科学界和公众的交流，本共识对神经系统发育和疾病的人类多细胞模型（包括类器官、组装体和移植体）的命名进行了阐明并提供了一个基本框架。
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本共识汇集了一批参加过冷泉港实验室人脑三维建模会议的专家与研究人员的意见，以阐明相关术语并提供了一套定义神经系统三维细胞模型的工作指南。经过一系列讨论并整合了许多实验室的工作，提出了本共识中广泛而灵活的分类，以及一套基于发育神经解剖学的简单命名指南。
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本共识认为术语应保持灵活性，以适应新的发展和信息，并应根据需要进行更新；未来可能需要新的名称，但目前建议避免过度重命名。同时，在开展此类工作时，必须与伦理学家以及更广泛的科学界和非科学界进行密切交流。
主要内容
本共识将类器官定义为体外生成的细胞系统，它通过自组织产生，包括多种细胞类型，并表现出与一个器官或器官区域相似的细胞结构和功能特征。就神经系统而言，类器官通常由多能干细胞构建，但也可以从具有生长潜力的供体组织中获得（如胶质母细胞瘤类器官）。
本共识认为，术语 “球状体（Spheroid）”可用于描述在三维培养中结合一种或多种具有有限自组织特性的独立模式化细胞类型而获得的细胞系统。相比之下，在类器官中，细胞通过自组织和相互作用共同发育，形成的体系并不同于仅仅将单独生成的不同细胞进行混合而成的体系。
本共识用类器官所模拟的主要解剖区域来指代神经系统类器官，如皮质类器官、视网膜类器官、下丘脑类器官或脊髓类器官等；“神经类器官（Neural Organoid）”和“神经系统类器官（Nervous System Organoid）”这两个术语都涵盖了更广泛的细胞类型，包括中枢神经系统、外周神经系统、自主神经系统和肠神经系统的细胞类型，适合作为总括术语或描述包含多种区域细胞类型的类器官。
本共识将组装体（Assembloid）定义为一种类器官与另一种类器官（例如，背侧前脑与腹侧前脑）或与不同特化细胞类型（例如，皮质类器官与内皮细胞）结合而形成的自组织细胞系统，从而实现整合。
本共识将移植到动物体内的类器官或组装体称为“移植类器官”或“移植组装体”。
本共识根据多能干细胞分化成类器官过程中的“引导（Guidance）”（是指添加小分子或因子，以生成特定解剖区域或细胞类型的集合）程度，将神经类器官分为两大类：
1.如果分化是无引导的，从而产生了具有高度多样性的神经细胞（通常代表神经轴的不同位置）以及非神经衍生物的类器官，将其称为“无引导神经类器官（Unguided Neural Organoid）”。
2.如果是通过报告基因、细胞分选或机械解剖等方法选择一部分类器官（例如，类胚芽区或视杯状结构）而获得的类器官，将其称为“选择性神经类器官（Selected Neural Organoid）”。
此外，当使用指示信号引导生成由更多区域特异性细胞类型组成的类器官时，将其称为“区域化神经类器官（Regionalized Neural Organoid）”，它们可以再现神经系统特定区域的细胞、分子或解剖学特征。
类器官可用于形成组装体（组装的类器官），从而实现神经-免疫相互作用、细胞迁移和神经回路组装等过程的功能建模。
组装体可通过以下方式获得：
1.将不同的类器官整合到多区域组装体中，如将背侧前脑与腹侧前脑、大脑皮层与纹状体或大脑皮层与丘脑相结合；
2.将神经细胞或非神经细胞，如小胶质细胞、免疫细胞和内皮细胞整合到类器官中，以创建多系组装体；
3.将“组织者”类型的细胞与类器官相结合（例如，产生形态发生因子的细胞）。
组装体可以由来自不同个体的类器官生成，以形成个体间组装体；也可以由不同物种生成，以形成物种间组装体。
本共识所有作者都强烈认为，在描述神经类器官时，应避免使用 “迷你脑（Mini-brain）”、“培养皿中的脑（Brain-in-a-dish）”和“全脑类器官（Whole-brain Organoid）” 等名称，这些名词并不能准确地说明培养的类器官的类型，而且事实证明这些术语会使外行人士和科学界感到十分迷惑。同样，也应避免使用 “人源化动物（Humanized Animal）” 这一术语来描述神经类器官移植的动物模型，因为它会引起人们对赋予动物高级认知和行为能力的担忧。
为促进当前和即将出台的命名框架，本共识提出以下指导原则，以提高分类与命名的清晰度和严谨性：
1.神经类器官的命名应尽可能宽泛，除非有确凿证据表明其再现了某个特定解剖区域（如脊髓、后脑或弓状核等）。
2.名词“大脑类器官”有时在该领域被广泛使用，但被认为应仅限于主要包含来自大脑的细胞的那些类器官。
3.要声明体外衍生的类器官或组装体的真正身份，需要严格参照原始的人体组织；这通常具有挑战性，因为发育中的人类神经系统的综合图谱尚不存在，所以当体内基准难以确定时，应采用更保守的命名方法。
4.特定的神经元或神经胶质细胞类型具有不同的形态、位置、生理特性或连接性。因此，在没有证明这些细胞或区域特征的情况下，最好采用描述性更强的命名方法。
5.建议在标记细胞类型时要考虑周全，考虑到它们的基因表达谱、电生理特性、活动依赖性状态、区域特性和发育轨迹。应在科学出版物中详细说明可能影响细胞状态和分化能力的培养条件（例如，使用血清、成分不明的商业试剂盒和未定性的细胞基质等）、来源细胞类型、外源细胞外基质的使用以及用于生成类器官或组装体的决定性特征和细胞成分。如有可能，应避免使用成分不明的商业成分，以便进行公开的科学审查。
6.在将类器官与体内神经发育相比较的领域现状中，不赞成使用“胎儿”类的术语，也不赞成使用未经证实的术语来描述神经系统的复杂、突发过程。
7.关于通常用于定义复杂的心理、认知和行为过程的术语的使用，如感知、智能、学习和疼痛等，鼓励研究者明确定义孤立系统中的细胞活动，而不是用它们来推断类器官是学习体或感知体（例如，视网膜类器官中的细胞对光有反应，并表现出光传导的某些特征，但不应该认为这些类器官具有视觉或视力）。
参考资料及文献
[1] 类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识(2022年版)编写专家组等. “类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识(2022年版).” 中国癌症防治杂志 014-003 (2022).
[2] 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会. “肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识 (2022年版).” 中国癌症杂志 32.7(2022): 657-668.
[3] Marsee, Ary et al. “Building consensus on definition and nomenclature of hepatic, pancreatic, and biliary organoids.” Cell stem cell vol. 28,5 (2021): 816-832.
[4] Pașca, Sergiu P et al. “A nomenclature consensus for nervous system organoids and assembloids.” Nature vol. 609,7929 (2022): 907-910.
END