今天开一个新坑，进行文献解读。
文献原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8405564/#SD1
文章的背景：GOG 49 发现，DOI、LVSI 和TS对SCC 复发风险的影响最为显着 。 这项对SCC的分析构成了 GOG 92 的基础，该研究将被视为“中等风险”的女性（定义为 DOI、LVSI 和 TS 的组合，预测 3 年复发率≥30%）随机分配至辅助放疗或观察。 Sedlis 等人于 1999 年发表的试验表明，具有“中等风险”因素的女性接受辅助放射治疗后，复发率可从 28% 显着降低至 15%。
大多数宫颈癌研究都集中在SCC上，通常将其他组织学亚型与SCC归为一类。但从 1973 年到 1996 年，AC 的发病率增加了近 30%，目前约占美国每年诊断出的所有宫颈癌的 25% 。 AC 在很多方面与 SCC 不同，包括相关的危险因素、治疗反应和总体预后 。 重要的是，AC 对放疗反应的差异也与SCC不同 。 在 GOG 92 的 10 年随访分析中，观察到 AC的复发率高于SCC (44% VS 28%)，这表明 Sedlis 标准准确预测了 30 SCC 的复发率，但可能不适用于 AC。 此外，与 SCC 相比，AC 从放疗中获益更大，AC 的复发风险从 44% 降低到 9%，而 SCC 的风险仅从 28% 降到 20%。
因此，Sedlis标准不适合于制定腺癌的辅助治疗决策，所以本文章作者从三项GOG研究的数据中寻找和建立一个组织特异性的预测模型，期待能更准确地预测早期宫颈癌的复发风险。
下面介绍一些方法学的基本概念：
多变量Cox比例风险模型是生存分析中的一种统计模型，该模型用于研究多个风险因素与生存时间之间的关系。
假设我们在研究心脏病患者的生存分析，我们想知道年龄、性别、胆固醇水平和高血压是否影响患者的生存时间。在这种情况下，我们可以应用多变量Cox比例风险模型来分析这些变量对生存时间的影响。
我们的模型可能会包括以下变量：
●(X_1): 患者的年龄（持续变量）
●(X_2): 性别（二分类变量，例如0代表女性，1代表男性）
●(X_3): 胆固醇水平（持续变量）
●(X_4): 高血压（二分类变量，0表没有高血压，1代表有高血压）
模型会形成如下方程：
[ h(t|X) = h_0(t) \exp(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \beta_3 X_3 + \beta_4 X_4) ]
通过拟合Cox模型，我们可以估计每个变量的系数（(\beta)值），它们表示相关变量对生存风险的相对影响。
例如，如果我们发现：
●(\beta_1) 是正值，这表明年龄每增加一个单位（比如一岁），生存风险相应增加；
●如果 (\beta_2) 是负值，这可能表明男性的生存风险低于女性；
●(\beta_3) 的正值将指示胆固醇水平的提高与生存风险的增加相关；
●如果 (\beta_4) 显著大于0，则表明有高血压的患者生存风险更高。
另外，列线图，Nomogram（等效于“图解法”或“图解表”）是一种图形化表示数学模型或方程的工具，用于进行预测、估算或决策。它由一系列特定刻度和指示线构成，这些刻度和指示线表示不同的变量之间的关系和相互影响。通过在不同刻度之间绘制直线或连接点，可以从已知变量的值来推断其他未知变量的值。Nomogram的优势在于提供了一种直观且易于理解的方式来解释复杂的数学关系，并且不需要进行复杂的计算。它被广泛应用于医学、工程、统计学、环境科学等领域，用于预测风险、量化关联关系、进行决策等。
假设我们想使用一个nomogram来预测一个人的体重（W）与身高（H）和年龄（A）之间的关系。我们已经根据一些数据建立了一个线性回归模型，模型的方程为：
W = 0.5H + 0.2A + 10
现在我们可以使用nomogram来进行预测。在nomogram上，我们会有三个刻度线，分别代表身高、年龄和体重。我们可以看到每个刻度线上有对应的数值。
假设某人的身高为170cm，年龄为30岁。那么我们可以从身高刻度线上找到170，然后从年龄刻度线上找到30。在连接这两个点的直线上，我们可以找到对应的体重值，比如70kg。
通过nomogram，我们可以很方便地预测一个人的体重，而不需要进行复杂的计算或查找表格。这展示了nomogram作为一种直观且易于使用的图形工具的优势。
下图是本人利用TCGA的数据制作的内膜癌生存率的列线图，可作为参考
现在回到文献中，我们来看看文章的结果：
表1提示，820名Ⅰ期宫颈癌且淋巴结阴性、切缘阴性、未接受新辅助或辅助治疗的患者，其中715名SCC，105名AC。总共有160名（19%）患者经历了疾病复发；SCC有142名（20%），AC有18名（17%）。SCC组和AC组在平均年龄、种族分布和GOG表现状态上没有显著差异。肿瘤特征在组织学亚型间存在差异。与AC相比，SCC更常见于淋巴血管侵犯（41%对比24%，p<0.01）。而且，SCC肿块大小更大（p<0.01）且更可能为分化差的癌（p<0.01）。而SCC组和AC组在DOI分布上相似。文中说的种族分布无显著差异，但表格上提示P＜0.01，文表不符，这里看看有无小伙伴能解释一下。
表2提示，不同因素对复发有不同程度的影响。SCC，淋巴血管侵犯（LVSI）、深度侵袭（DOI）和肿瘤大小（TS）都与复发显著相关。其中，深度侵袭对复发的影响最大，中层侵袭和外层侵袭的风险比（HR）分别为4.31 [95%置信区间（CI）1.81-10.26]和7.05（95% CI 2.99-16.64）。在多变量分析中，对于AC，只有肿瘤大小≥4厘米的患者，与复发相关（HR 4.69 [95% CI 1.25-17.63]）。
图1说明肿瘤大小（TS）对SCC和AC复发的影响。对于AC，肿瘤大小对复发有显著影响，TS<2cm的36个月RFS（recurrence-free survival，无复发生存期）为0.88，而TS≥4cm的为0.55。然而，对于SCC，肿瘤大小对36个月RFS没有显著影响，TS<2cm的RFS为0.97，TS≥4cm的为0.91。
图2说明了SCC中，深度侵袭（外层1/3）与浅层侵袭相比显著降低了36个月RFS（0.96 vs. 0.73）。然而，对于AC，深度侵袭与浅层侵袭在36个月RFS上没有显著差异（0.65 vs. 0.58）。
表3提示，对于AC，TS对RFS的影响更大，而对于SCC，DOI对RFS的影响更大。例如，对于具有淋巴血管侵犯（LVSI）和浅层DOI的患者，TS<2cm与≥4cm的差异对于SCC的RFS影响不大：HR为0.97（CI 0.94-0.99）和0.91（CI 0.84-0.99）；然而，对于具有阴性LVSI和浅层侵袭的AC，TS<2cm与≥4cm的差异对RFS的影响很大，分别为0.88（CI 0.71-1.00）和0.55（CI 0.19-1.00）。另外，DOI对SCC的RFS影响特别显著。例如，对于具有脉管浸润和TS 2-4cm的患者，深度侵袭会导致SCC的RFS降低，分别为0.96（0.92,1）和0.73（0.65,0.81），但对于AC，尽管DOI发生变化，RFS相似，分别为0.65（0.32,1.00）和0.58（0.36,0.96）。
表4提示，根据宫颈癌的组织学不同，具有明显的复发风险差异。例如，SCC、脉管浸润、浅层侵袭和TS≥5cm的患者的复发率为18%；而AC的复发风险为45%。此外，在评估各种假设的Sedlis评分、中度复发风险因素的组合时，有些情况不符合Sedlis标准，但根据本预测模型，预测的复发风险为20-40%（实际上符合辅助治疗的阈值）。比如AC、脉管浸润、浅层侵袭和2cm肿瘤，不符合Sedlis标准，但其复发风险为32.4%（阳性LVSI得分为5.4分+浅层侵袭得分为1.8分+2cm肿瘤得分为9分=16.2分→32.4%的复发风险）。
文章讨论部分提到如下几点：
1.目前，早期宫颈癌的辅助放疗阈值是基于Sedlis标准的风险算法，该算法中SCC的复发风险达到≥30%则需补充放疗。然而，这个阈值相当高，可能导致很多复发风险在15-29%范围内的患者无法得到辅助治疗的益处。通过分析三个宫颈癌试验的数据，发现DOI、TS等对复发风险的影响在不同组织学亚型之间存在显著差异，SCC的DOI是最重要的因素，而TS对AC来说是最重要的因素。
2.与Sedlis标准不同，组织学特异性评分表能更准确地评估复发风险。该模型在识别高复发风险的早期宫颈癌女性方面可能更有用，因此可以更好地指导患者从辅助治疗中获益。最近，宫颈癌治疗更加注重肿瘤特异性治疗，因为SCC和AC在生物学上存在显著差异，具有不同的复发风险和预后，需要特定的治疗策略，比如，相对于SCC，局部晚期AC更能在放化疗中获益。
3.然而，这研究存在一些限制，比如腺癌的样本量少，种族的影响不明等，需要进一步研究。
4.总之，组织学特异性评分表为我们提供了更个性化和有效的辅助治疗建议，以更好地指导宫颈癌患者的治疗。
我们来总结一下文章的重点：
1.宫颈腺癌是一种独特的宫颈癌亚型，治疗决策应该基于这种亚型的特定数据。
2.宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌的复发风险因素有所不同。
3.对于宫颈腺癌，肿瘤大小是与复发风险最高相关的风险因素。
4.对于宫颈鳞状细胞癌，浸润深度是与复发风险最高相关的风险因素。
5.组织学特异性评分表能准确、线性地表示宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌的复发风险。
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