解析 | 做科研的大师兄
之前给大家分析过的很多CNS大子刊的文章，可以总结出，一个研究最关键的创新是表型创新，机制创新相对次要，算是锦上天花。没有表型创新，机制创新就意义不大，也很难发到高质量的杂志。
那么今天，我们来看一个“特例”，这篇Cell子刊的文章针对一个熟知的表型，只是在机制上做了创新，也能发表在29分的Cell Metabolism。
这看起来好像跟我们既往的认知是相矛盾的，那该如何解读呢？
今天继续解析这篇发表在Cell Metabolism（IF=29）的文章（下图）。
本文摘要（如下）开篇明义，直接指出，KD（生酮饮食）减肥这一表型已经熟知，但是机制未明，因此，本研究聚焦于揭示一个研究比较充分的表型的机制。
文章Highlights（下图）表明本研究科学假设（科学假设经实验证实就成为了work model）为：
KD——肝PPARg——肝GDF15——减肥
首先，我们分析一下这个work model的创新性和可行性。
创新性分析（针对work model中的两两元素之间的已知和未知分析）：
1. KD——减肥，二者关系已知，这是一个很多文献报道过的表型（Introduction部分可知）；2. 肝GDF15——减肥，二者关系已知，同样有很多文献报道（Introduction部分可知）；
3. KD——肝PPARg——肝GDF15这三者关系在既往研究是未知的（这便是本研究的核心创新点，也是找到的KD导致减肥的机制。当然这三者的关系是整篇文章逐步提出并论证的，并不是在课题开始前就定下来的。通过知识星球（公众号BioAdvance后台找到知识星球可了解）上给几百位同学课题答疑，我发现很多同学有个严重误区，在课题思考阶段，就把整个课题假设中的表型和具体机制都提出来，这是非常不对的。科研逻辑是分先后的，这些机制环节是在课题推进中基于组学分析+文献，逐步提出，再结合实验论证丰富起来的，最后才得到的一个完整的work model）。
可行性分析（本质是如何找到靠谱的科学假设核心创新切入点）：
本科学假设中核心创新切入点是将KD——肝GDF15两个因素关联在一起。为什么想到做这两者关联，是最难的。找创新切入点的思路是尤其值得我们学习。
找创新切入点总体思路分为两类：
1. 文献逻辑推理，说白了就是靠猜（基于文献关联）；
2. 组学数据分析，提供相关性数据支持（数据支持）；
找课题创新点上，这两个思路应该如何选择？
对于某一领域有充分经验积累的，可以选择思路1，通过文献推理提出假设，然后开始实验证实（这一思路对经验积累要求较高，而且做不出来的风险相对较大）；
对于缺乏某一领域研究经验的新手，最好选择思路2，借助组学数据分析（公众号BioAdvance后台可找到大师兄团队组学课程），协助自己找到创新切入点，看到组学数据支持了，才能开始实验证实。我们来看本研究将KD——肝GDF15两个因素关联在一起，构建核心创新切入点的依据是什么？
通过本文Introduction部分，可以看出，该研究选择了思路1，主要通过文献逻辑关联，将KD——肝GDF15两个因素关联在一起，构建核心创新切入点。
文献关联推理猜到核心创新切入点后，紧接着展开实验验证（如下图L），首先证实KD可以导致GDF15水平上升。
然后因果论证（主要看下图C），敲除Gdf15后，逆转了KD的减肥作用，进而证实Gdf15确实介导了KD导致的减肥效应。
接下来，本研究继续深入一步，探究了KD如何上调Gdf15，这一步同样需要找到一个切入点。这里，本研究选择了找创新切入点的思路2，即借助组学数据分析（下图A-B），协助找到KD上调Gdf15的机制。
本研究借助了bulk RNA-seq这一组学，通过对比分析KD和normal两种情况下RNA-seq差异基因，做通路富集，可以看到，最显著富集到的是PPARg通路，因此猜测KD很可能通过PPARg上调Gdf15，并通过实验证实了这一点（下图）。
至此，本研究work model中的核心创新切入点（KD——肝PPARg——肝GDF15三者因果上下游关系）完成建立，剩下的实验都是在这个框架基础上，增加模型数量或关联到已熟知表型上完成实验拓展，丰富研究结果。
最后回到问题：做烂了的表型，如何做机制创新才能发上Cell子刊？
这就涉及到我们如何定义表型和机制了，其实对于表型和机制，不同人有不同定义，这也就导致了大家写文章中的字面差异。我这里基于多年多篇文献总结，给大家分享更多人接受的普适性定义。
表型：是指一个宏观或微观的生物学过程。
机制：是指一个用来解释表型的宏观或微观的生物学过程。
所以本质上，表型和机制是一回事。两者的区别就在于，谁用来解释另一方，那谁就是机制，另一方就是表型（关于表型和机制的更深入的详细解读和案例说明，我在知识星球—网络导师计划中已经给出，星球的小伙伴可再去查看掌握）。
从我们这个普适性定义来分析，这篇Cell子刊的文章并不是只在做机制，也是有一个完全创新表型和机制的。
创新性表型是：KD——上调Gdf15
创新性机制是：PPARg介导了上述表型。
因而，这与我们既往的总结本质上并不矛盾。
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