摘要
目的
阿尔茨海默病(AD)涉及一系列的病理变化，一些生物标志物被报道用于在出现临床症状之前监测和预测疾病进展。
我们的目的是确定前瞻性生物标志物，并量化它们对 AD 进展的影响。
方法
PubMed、 EMBASE 和 Web of Science 数据库搜索了截至2021年10月发表的前瞻性队列研究。纳入了合格的研究，并提取了可用的数据。基于随机效应模型进行荟萃分析。相对危险度(RR)为95% 置信区间(CI)为最终效应量。
结果
共确定了48,769篇文章，其中包括84篇研究，20个前瞻性生物标志物被纳入荟萃分析。在本研究中，15个生物标志物与 AD 进展相关，包括 CSF Aβ42(RR = 2.49,95% CI = 1.68-3.69) ，t-tau (RR = 1.88,95% CI = 1.49-2.37) ，p-tau (RR = 1.74,95% CI = 1.37-2.21) ，tau/Aβ42比率(RR = 5.11,95% CI = 2.01-13.00); 外周血 Aβ42/Aβ40(RR = 1.26,95% CI = 1.05-1.51) ，t-tau (RR = 1.33,95% CI = 1.08-1.64) ，NFL (RR = 1.75,95% CI = 1.07-2.87) ;整体，左侧和右侧海马体积(HV)(整体: RR = 1.65,95% CI = 1.39-1.95; 左侧: RR = 2.60,95% CI = 1.02.6.64; 右侧: RR = 1.43,95% CI = 1.23-1.66) ，内鼻皮质(EC)体积(RR = 1.69,95% CI = 1.24-2.30)，内侧颞叶萎缩(MTA)(RR = 1.52,95% CI = 1.33-1.74) ，18 F-FDG PET (RR = 2.24,95% CI = 1.29-3.89) ，11 C 标记的匹兹堡化合物 B PET (11 C-PIB PET)(RR = 3.91,95% CI = 1.06-14.41);APOEε4(RR = 2.16,1.83-2.55).共有70篇文章被纳入定性综述，其中61个生物标志物与 AD 进展相关。
结论
CSF Aβ42，t-tau，p-tau，tau/Aβ42; 外周血 t-tau，Aβ42/Aβ40，NFL; 全，左，右 HV，EC 体积，MTA，18F-FDG PET，11C-PIB PET; APOEε4可能是 AD 进展的前瞻性生物标志物。
引言
痴呆症，尤其是阿尔茨海默病(AD) ，已经成为我们这一代人面临的最重大的全球公共卫生挑战之一。由于65岁及以上人口的数量在未来30年将显着增加，这将在医疗保健和社会成本方面造成沉重的经济负担，特别是在低收入和中等收入国家(Knopman 等，2021; Scheltens 等，2021)。最近的数据显示，每3秒钟就会有一个新的痴呆症病例。据估计，到2050年，痴呆症患者将增加两倍，达到1.52亿人，同时全球成本将从2018年的1万亿美元上升到2030年的2万亿美元(Patterson，2018)。此外，据估计，如果干预措施能够将痴呆症的发病或进展推迟一年，到2050年将减少近920万病例(Brookmeyer et al。 ，2007)。因此，早期发现 AD 进展将大有裨益。值得注意的是，缺乏有效的疾病缓解疗法。幸运的是，病理生理指导治疗是一个有前途的研究方向(Long and Holtzman，2019)。
量化的影响候选预测因子，可以检测 AD 患者的风险进展将是至关重要的。它可以改善风险预测模型的构建，使早期诊断成为可能，促进早期预防和临床预测的实施。
AD 包括连续的病理变化，包括淀粉样蛋白 -β (Aβ)聚集和斑块形成，以及 tau 蛋白和纠缠的过度磷酸化。连同相关的过程，如氧化应激和炎症，这些病理变化导致突触丢失和进行性神经退行性疾病(Blennow et al。 ，2006)。
病理过程中的相关生物标志物被认为能够反映临床症状发作前的疾病进展(Khachaturian 等，2011; Zetterberg 和 Bendlin，2021)。许多队列研究已经实施，以探索其预测潜力。除了三个核心生物标志物，即脑嵴液中的 Aβ42、总 tau (t-tau)和磷酸化 tau (p-tau)外，近年已有许多新的生物标志物被提出。很少有在大型独立队列中得到验证(Sutphen 等，2014)。例如，反映 Aβ 病理学的生物标志物包括 Aβ42，Aβ40(Olsson 等，2016)和淀粉样蛋白正电子发射计算机断层扫描(PET)(Hansson 等，2018; Scheltens 等，2016) ，以及反映 tau 病理学的生物标志物如 t-tau 和 p-tau (Karikari 等，2020，Olsson 等，2016)已被报道为 AD 进展的预测因子。此外，通过体积神经退行性疾病成像(MRI)(Hampel 等，2010)和神经丝光(NFL)(Mattsson 等，2019，Olsson 等，2016)测量的全脑和局部脑萎缩等生物标志物被发现能够预测未来的 AD 进展。与神经胶质激活和神经炎症相关的生物标志物，如几丁质酶3样蛋白1(YKL40)和在骨髓细胞2(sTREM2)上表达的可溶性触发受体(Gaetani 等，2020) ，也是候选的前瞻性生物标志物。此外，据报道，包含氟代脱氧葡萄糖(FDG) PET 和脑脊液神经颗粒蛋白(Ng)(Zetterberg and Bendlin，2021)的突触功能障碍生物标志物是 AD 进展的有希望的预测因子。此外，遗传标记如 E型载脂蛋白质 ε4(APOEε4)(Genin et al。 ，2011)的预测能力已经被许多研究所探索。其他生物标志物，如簇蛋白(也称为载脂蛋白 J，CLU)和脑源性神经营养因子(BDNF)也与 AD 进展风险升高有关。总之，许多生物标志物已被报道预测 AD 进展，这可能提供了一个有吸引力的选择，以确定高危人群和监测治疗效果。
因此，迫切需要总结流行病学证据来评估生物标志物在临床实践中的预测价值(Hansson，2021)。我们进行了全面的荟萃分析，包括大规模的前瞻性队列研究三个生物学领域的生物标志物: 液体(脑脊液，外周血) ，成像(MRI 和 PET)和遗传学。
方法
2.1搜寻策略及选择准则
我们根据系统评价和元分析首选报告项目(PRISMA)2009指南(Moher et al。 ，2009)进行了这项系统综述和荟萃分析(见补充材料 B)。在 PubMed、 EMBASE 和 Web of Science 数据库中搜索了截至2021年10月的英文文章。
如果符合以下标准，则纳入搜索研究: (1) AD 的诊断标准基于国家神经和通讯障碍与中风/阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)的指南(McKhann 等，1984)或国家老龄化和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)(McKhann 等，2011)或国际疾病分类 -10(ICD-10)标准(Zivetz，1992)和轻微认知障碍(MCI)标准由 Petersen RC 倡导(Petersen，2000，Petersen，2004; Petersen 等，2013; Petersen 等，2010; Petersen 等，2014; Petersen 等，2001; Petersen 和 Morris，2005; Petersen 等，2009; Petersen 等，1997; Petersen 等，1999),winblad (2004) ，Winblad 等，2004) ，Smith (1996)(Smith 等，1996) ，Mungas (2011)(Mungas 等，2011)和 Albert (2011)(Albert 等，2011) ;(2)具有转化为 MCI 或 AD 的进行性事件的前瞻性队列研究，其中包括从 CN/MCI/SCD/SMI 转化为 AD 和从 CN 转化为 MCI;(3)奇数比率(OR)/风险比率(RR)/具有95% 的置信区间(CI)或等值值。排除标准如图1所示。文献选择是由两位经验丰富的调查人员执行的。任何关于特定研究资格的分歧都通过与第三位神经科医生的讨论得到了解决。
2.2. 数据提取和质量评估
提取以下数据(见表1，参考文献见补充材料 J) : (1)第一作者的姓名; (2)出版年份; (3)随访期间基线参与者和进展者的数量; (4)基线年龄; (5)基线女性百分比; (6)基线精神状态检查(MMSE)评分; (7)国家; (8)基线教育年份; (9)随访期; (10) MCI 和 AD 的诊断标准; (11)生物标志物的检测方法; (12)分析模型; (13)效应大小和95% CI。如果研究未能提供 OR 值、 RR 值或等值值，则对原始数据进行过滤，以决定是否可以计算 RRs。我们还通过电子邮件向作者索取全文和必要信息，如果有必要的话。如果研究同时提供未调整和调整后的 RR，则使用调整后的 RR。
我们使用纽卡斯尔-渥太华质量评价量表(NOS)(Stang，2010)进行质量评价。在 NOS 评分为7-9分的研究被归类为高质量，4-6分为中等质量，没有研究小于4分为低质量(见补充材料 C)。
2.3. 统计分析
如果四个或更多的研究应用相似的模式来检测生物标志物，它们被汇集在一个荟萃分析中，以量化生物标志物对转化为 MCI 或 AD 的进行性事件的预测效果。
我们使用随机效应模型汇集 RR (Sedgwick，2015)。异质性采用 Q 检验和 I2统计量进行评估(Higgins and Thompson，2002)。I2大于或等于50% 意味着显著的异质性(Sedgwick，2015)。敏感性分析采用留一遗漏法进行，以评估结果的稳健性。
通过基线年龄(≥70岁 vs. < 70岁) ，MMSE 评分(≥27 vs. < 27) ，女性百分比(≥50% vs. < 50%) ，随访时间(≥3年 vs. < 3年) ，地区(美国 vs. 欧洲 vs. 澳大利亚 vs. 亚洲) ，分析模型(cox 回归模型 vs. Logit模型模型)和样本类型(临床 vs. 社区)作为潜在混杂因素。还进行了元回归分析，以探讨异质性的来源。
发表偏倚通过 Egger 检验进行量化，并通过漏斗图进行可视化。如果漏斗图是不对称的，将采用“修剪和填充”方法来确定不对称是否是由于发表偏倚(Coburn and Vevea，2015)。
元回归分析和发表偏倚只有在超过10个研究可用时才进行。上述分析进一步研究了生物标志物对 MCI 转化为 AD 的预测作用。根据生物标志物的数据类型(分类或连续)进行类似的分析。P 值 < 0.05被认为有统计学意义。分析并应用 R 版本4.1.2和 Stata 版本16(“ metan”)。
在定性回顾中讨论了少于4项研究中报道的生物标志物。
结果
检索48,769篇文章后，共有115篇符合条件的文章，其中84篇文章被纳入荟萃分析(见图1)。总体而言，在荟萃分析中，在 CSF (研究 N = 34，生物标志物 N = 5) ，外周血(研究 N = 18，生物标志物 N = 6) ，神经影像学(研究 N = 35，生物标志物 N = 8) ，遗传学(研究 N = 18，生物标志物 N = 1)。70项研究中的61个生物标志物被纳入定性回顾。
3.1 meta分析结果
3.1.1 CSF
对于 AD 的 CSF 生物标志物，只有 Aβ42，tau，p-tau，tau/Aβ42和 Ng 有足够的荟萃分析数据(见图2)。至于 AD 核心生物标志物，较低的 Aβ42(RR = 2.49,95% CI = 1.68-3.69)和较高的 t-tau (RR = 1.88,95% CI = 1.49-2.37) ，p-tau (RR = 1.74,95% CI = 1.37-2.21) ，tau/Aβ42比率(RR = 5.11,95% CI = 2.01-13.00)预测进行性事件的风险较高。未发现对黄体生成有显著预测作用。至于评估从 MCI 到 AD 的转换风险，Aβ42(RR = 2.39,95% CI = 1.63-3.51) ，t-tau (RR = 2.03,95% CI = 1.54-2.67) ，p-tau (RR = 1.70,95% CI = 1.31-2.21)和 tau/Aβ42比率(RR = 5.15,95% CI = 1.60-16.57)显示出类似的预测性能。类似的结果可以在上述生物标志物时，他们被计算为分类变量。然而，当作为连续变量计算时，t-tau 和 p-tau 被发现不显着(见补充材料 E)。
3.1.2 blood
在随机效应模型中汇集外周血中 Aβ42，Aβ40，Aβ42/Aβ40，t-tau，白细胞介素 -6(IL-6)和 NFL 的研究(见图3)。没有证据表明血浆 Aβ42和 Aβ40的预测作用。然而，模型显示 tau (RR = 1.33,95% CI = 1.08-1.64)和 Aβ42/Aβ40(RR = 1.26,95% CI = 1.05-1.51)在血浆或血清中的显着影响。对于作为神经退行性疾病生物标志物的 NFL 来说，效应大小(RR = 1.75,95% CI = 1.07-2.87)在预测进行性事件方面是巨大而显著的。作为外周炎症的生物标志物，IL-6的作用无显著性差异。当生物标志物作为分类变量或连续变量计算时，也发现了类似的结果(见补充材料 E)。
3.1.3 neuroimaging
一些 MRI 和 PET 生物标志物被纳入荟萃分析(见图4)。减少的区域脑容量包括整体，左侧和右侧海马体积(HV)(整体: RR = 1.65,95% CI = 1.39-1.95; 左侧: RR = 2.60,95% CI = 1.02.6.64; 右侧: RR = 1.43,95% CI = 1.23-1.66) ，内鼻皮质(EC)体积(RR = 1.69,95% CI = 1.241.2.30)，内侧颞叶萎缩(MTA)(RR = 1.52,95% CI = 1.33-1.74)预测进展风险(见图2)。白质高信号(WMH)作为小血管脑血管疾病的标志物(Lee et al。 ，2016)在目前的研究中显示了不明显的作用。此外，作为突触功能障碍的标志物[18 F ]-2-氟 -2-脱氧 -D- 葡萄糖 PET (18 F-FDG PET)(RR = 2.24,95% CI = 1.29-3.89)和11 C 标记的匹兹堡化合物 B PET (11 C-PIB PET)(RR = 3.91,95% CI = 1.06-14.41)作为 Aβ 病理学的标志物也显示出对进行性事件的大而显着的预测效果。类似地，观察到整个 HV 从 MCI 到 AD 的显著预测值，显著 RR 为1.61，EC 体积 RR 为1.75。左侧高压、右侧高压及18F-FDG PET 检查结果与病情进展相一致。当它们作为分类变量或连续变量计算时，发现整个 HV，EC 体积和 WMH 的类似结果(见补充材料 E)。
3.1.4 genetics
APOEε4载体是一种广泛研究的 AD 遗传生物标志物，其 RR 为2.16,95% CI 为1.83-2.55(见图5) ，对进展具有很大的预测能力。类似的结果发现预测转换事件(MCI 转换为 AD: RR = 1.82,95% CI = 1.49-2.22)(见补充材料 E)。
3.2. 敏感度分析、亚组分析、元回归分析和发表偏倚
在荟萃分析中，15个生物标志物表现出明显的异质性(I2≥50%)。在一次移除包括 CSF Ng，外周血 tau，左右 HV，EC 体积和11C-PIB PET 的六种生物标志物的一篇文章后，异质性降至不明显的水平。
亚组和meta回归分析不能解释异质性的来源。
漏斗图和 Egger 检验提示脑脊液 Aβ42、 t-tau 和整体 HV 存在发表偏倚。为了调整发表偏倚，使用了修剪和填充方法。整个 HV 的 RR 没有明显影响，而 CSF Aβ42下降到1.032，CSF t-tau 变得不显著(见补充材料 F-H)。
3.3 定性评价
70项研究中的61个生物标志物没有足够的数据进行荟萃分析(见补充材料 E)。
一组异常的脑脊液 Aβ42和 t-tau 被认为可以在三项研究中均匀地预测 AD 的进展。而 Aβ42/t-tau 和 Aβ42/p-tau 对 AD 进展的预测效果在三项研究中存在差异。此外，脑脊液 Aβ42/Aβ40有显著的预测作用，而 Aβ40则没有。脑脊液炎性生物标志物具有显著的预测作用，包括 YKL-40、 Visinin 样蛋白1(VILIP-1)和心脏型脂肪酸结合蛋白(HFABP)。同样，脑脊液 NFL 在预测进行性事件方面也不显著。一项研究支持脑脊液中 SNAP25浓度升高与进行性事件发生概率增加有关。此外，VGF 肽和 BDNF 等营养标志物水平的降低和硒酸盐内源性金属含量的增加可能是 MCI 转化为 AD 的预测因子。脑脊液中的低中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)可预测 MCI 向 AD 的转化。此外，一项研究提示高皮质醇对 AD 进展没有显著的预测作用。
除了荟萃分析中提到的血液生物标志物，一些新的生物标志物的预测能力仍然存在争议。越来越多的研究指出了血浆 p-tau 181的潜在预测价值。据报道，外周炎症生物标志物包括肿瘤坏死因子受体1(TNFR1) ，白细胞介素 -1β (IL-1β) ，C反应蛋白(CRP)和高敏 CRP (hsCRP) ，BDNF，sTREM2，TNF-α，表皮生长因子(EGF) ，生长分化因子15(GDF15)与 AD 进展风险增加有关。然而，作为一个神经保护因子(Foster 等，2019) ，簇蛋白与 AD 进展之间的关系仍然存在争议。此外，谷胱甘肽(gSH)作为氧化应激生物标志物的减少形式与转变为 AD 的风险相关。此外，多项研究支持血液 APOE、胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP-2)、游离铜、钙、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和性激素结合球蛋白(SHBG)在 AD 进展中的预测价值。而血清淀粉样蛋白 A (SAA)和 NGAL 无显著性差异。有趣的是，高血浆甲状腺素转运蛋白(TTR)的个体在 MCI 阶段转化为 AD 的风险较高，但在转化为痴呆阶段后认知功能下降的比率较低。N 末端 B 型利钠肽前体(NT-proBNP)是一种血管损伤的生物标志物，并不能预测非痴呆个体向 AD 的转变。此外，在非痴呆人群中，不仅较短的端粒长度(TL) ，而且白细胞中较长的 TL 也与 AD 风险增加相关。微小 RNA (miRNA)如 miR-206被报道为 MCI 转化为 AD 的重要预测因子，而 miR-132则不显著。除了外周血中的生物标志物外，报道了尿8-异前列腺素 F2α (8-iso-PGF2α)和15-酮-二氢-PGF2α 作为转变为 AD 的非显着液体生物标志物。
在神经影像学生物标记物中，研究较少的区域如基底前脑的脑结构体积也被认为是 AD 事件的预测因子。杏仁核和后部萎缩(PA)也有类似的结果。与荟萃分析中 WMH 的结果相反，脑室周围 WMH 和顶叶 WMH 似乎对 AD 的转化有预测价值。然而，在两项研究中，平均皮层厚度的预测效果仍然存在差异。此外，一些用磁共振谱仪测量的代谢物比率，例如 mL/Cr，被认为是候选的预测因子。已经报道了18 F- 氟哌啶 PET 对 AD 进展的预测价值。除了通过 MRI 和 PET 测量的这些生物标志物，单光子发射断层扫描(SPET)测量的较低的整体和局部脑血流量(rCBF)以及脑电图(EEG)生物标志物被报道为 AD 进展的预测因子。
除了众所周知的 APOEε4，其他一些遗传标志物，如 Met-BDNF 等位基因，据报道与 AD 进展有关。
讨论
在目前的研究中，我们进行了全面的荟萃分析来量化阿尔茨海默病的前瞻性生物标志物的影响。其中包括100多项前瞻性队列研究，调查脑脊液、外周血、神经影像学和 AD 进展遗传学中20种生物标志物的预测效用。
作为已建立的核心生物标志物，脑脊液 Aβ 肽和 tau 蛋白在 AD 进展中表现出显著的预测能力，这与以往的研究一致。此外，我们的分析表明，它们的比率比单一的生物标志物具有更高的预测效果。值得一提的是，血浆 Aβ42/Aβ40显示了显着的预测效果，与最近的研究结果一致。结果表明，与 Aβ42和 Aβ40相比，Aβ42/Aβ40提供了一个更稳定的指标，因为作为一个比率它使变异性最小化。但是对淀粉样蛋白 PET 和 CSF Aβ42/Aβ40的相对较高的准确性在我们的研究中没有得到验证(Nakamura 等，2018)。此外，血浆 t-tau 被确定为进行性事件风险增加的重要预测因子。这与之前认为血浆 t-tau 在 AD 环境中表现相对较差的观点不同(Bogollovsky 等，2017)。然而，没有证据表明异常的外周血 Aβ42或 Aβ40与 AD 进展有关。它支持外周血 Aβ 水平比 AD 脑病理更能反映外周 Aβ 产生的假设。作为荟萃分析中唯一的氟标记的 Aβ PET 配体，11 C-PIB PET 显示出显著的预测效应，样本量比流体生物标志物相对较小。
在研究较少的生物标志物中，外周血中的 NFL 浓度显著预测了 AD 进展，这再次证实了神经退行性疾病对 AD 进展的影响。另一个常用的神经退行性疾病生物标志物是基于体积的 MRI 测量，在荟萃分析中指的是局部脑萎缩。海马、内皮细胞、内侧颞叶(MTL)、基底前脑和杏仁核的体积减少与 AD 进展概率升高显著相关。除了神经退行性疾病，主要涉及激活小胶质细胞和星形胶质细胞的神经炎症被认为在 AD 中起着至关重要的作用。然而，细胞因子评估的临床意义仍然存在争议，特别是对于外周测量，因为它可能不能精确地反映中枢神经系统(CNS)中的炎症活性(Swardfager 等，2010)。一些传统的炎症标志物如外周血中的 IL-6被分析并显示出非显著的预测效果，支持他们的怀疑。其他如 IL-1β，TNFR1，CRP 和 HFABP 已经在一些研究中报道了类似的结果。除了上述病理过程，突触丢失也是 AD 的主要神经生物学基质(Arendt，2009)。作为流体生物标志物中最有希望和 AD 特异性的突触功能障碍候选者，CSF Ng 似乎不能预测荟萃分析中的 AD 进展，这与以前的观点不同。此外，18 F-FDG PET 测量的低代谢可能反映了突触功能障碍，在目前的研究中是显着的。载脂蛋白 APOEε4作为一种载脂蛋白对 AD 进展具有显著的预测作用，与之前认为它是 AD 最强和研究最多的遗传标志物的观点一致。
此外，外周血凝集素、脑源性神经营养因子和 WMH 均不是 AD 进展的显著预测因子。Clusterin 是一种淀粉样蛋白伴侣蛋白，参与 Aβ 的形成和清除(Nelson 等，2017，Schrijvers 等，2011)。BDNF 是一种营养性生物标志物，被描述为一种突触可塑性调节剂(Elahi et al。 ，2020)。WMH 主要反映了慢性缺血引起的脱髓鞘和轴突损失，一些研究认为 WMH 通过与 AD 病理学的相互作用导致 AD (Prins 和 Scheltens，2015)。
AD 的病理生理学已经有了重要的进展，这可能有助于改善疾病的治疗，如 Aβ，tau 和 APOE 定向治疗。这种病理过程中的生物标志物将是必不可少的，因为它们可以监测疾病进展和治疗效果(Long and Holtzman，2019; Zetterberg and Bendlin，2021)。然而，新型生物标志物的高质量研究仍然比核心生物标志物少，特别是随着生物标志物数量的增加。在这种情况下，许多新的生物标志物已经显示出有希望的预测效果。例如，新型胶质活化生物标志物，包括 YKL-40，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1) ，VILIP-1和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)已经超过传统的细胞因子作为最关心的炎性生物标志物。此外，三种生物标志物采集方法各有优缺点。液体生物标志物是可获得的和非侵入性的，但是它们可能限制疾病严重程度的分期，因为它们未能识别大脑中的区域特异性差异(Braak 和 Braak，1991)。而且腰椎穿刺是有创伤的。神经影像技术可以提供宏观(fMRI，PET，MRS)和介观(MRI)尺度上的区域性脑信息，但是费用昂贵(Hampel et al。 ，2010)。基因检测有助于在基因水平上识别高风险个体，但成本很高。综上所述，血液生物标志物可能是实现个性化和精准医学化的重要一步，特别是血液中的 Aβ42/Aβ40和 p-tau 181。先进的技术，如基于质谱法(MS)的方法(Malamud，2011) ，也有助于它们的实际应用。此外，其他外周非侵入性液体生物标志物如唾液乳铁蛋白(Lf)(Bermejo-Pareja 等，2020)和尿 F2-异前列腺素(Trares 等，2020)被提名为预测 AD 进展的候选者。然而，外周生物标志物的预测能力的结果迄今为止还不令人满意，需要进一步的研究(B laitha 等，2020; González-Sánchez 等，2020; Seol 等，2020)。AD 最有效的神经影像学生物标志物是 MRI 上的 MTA 和18F FDG-PET 上的后扣带回和颞顶叶低代谢，以及淀粉样蛋白 PET 上的皮质 Aβ 沉积。Tau-PET 显示了其对追踪疾病进展的敏感性，但在进入临床实践之前仍然需要方法学的改进(Scheltens 等，2021)。其他新兴技术如 M/EEG (Helkala 等，1991; Yang 等，2019) ，SPECT (Matsuda，2007) ，光学相干断层扫描(OCT)(Lu 等，2010)可能是未来的研究方向。除了众所周知的风险基因 APOEε4等位基因外，APOEε2等位基因和 APP 突变等保护性基因也引起了研究人员的兴趣(Scheltens 等，2021)。
近年来，一些研究者专注于生物标志物组的预测效率，其中最典型的是 ATN 框架(Jack et al。 ，2018)。一致的是，小组在预测 AD 进展方面大多优于单个生物标志物(Frisoni 等，2017，Lista 等，2014)。据推测，淀粉样变性和神经退行性疾病的生物标志物组(Albert et al。 ，2011)或淀粉样变性和变态反应的生物标志物组可能是诊断准确性最高的组(Dubois et al。 ，2016)。此外，除了生物标志物小组，临床症状小组，神经心理学测试和生物标志物可能有更高的临床有效性和有用性(Chong 和 Sahadevan，2005)。
需要注意一些局限性。尽管 PubMed、 EMBASE 和 Web of Science 的搜索非常详尽，但是一些合格的研究可能会被忽略。此外，由于合格研究的数量有限，某些生物标志物在一个确定的转换事件中的预测作用可能被低估，尽管我们根据转换类型(MCI 至 AD)进行了亚组分析。此外，定义生物标志物异常水平或连续数据变化单位的分界点在纳入研究中并不完全一致。因此，未来的队列需要采用统一的标准来评估生物标志物的影响。
结论
这是最全面的系统综述和荟萃分析，总结和量化了前瞻性液体、神经影像学和遗传生物标志物对 AD 进展的预测作用。预期的生物标志物可以帮助及早识别有进展风险的人，实施精准医学，并监测治疗效果。