一、摘要
1导言
这项研究中，作者使用韩国国民健康保险服务 (NHIS) 的全国数据库，建立了一个无痴呆队列，并在调整了几个已知会增加痴呆症风险的混杂因素后，研究了新诊断的青光眼参与者患痴呆症的风险。
2目的
To investigate the risk of dementia in participants with newly diagnosed glaucoma.
研究新诊断的青光眼参与者患痴呆症的风险。
3设计
A nationwide cohort study using authorized data provided by the Korean National Health Insurance Service (NHIS).
使用韩国国民健康保险服务 (NHIS) 提供的授权数据进行的一项全国性队列研究。
4参与者
A total of 788,961 participants aged ≥ 45 years in 2006, who did not have dementia or glaucoma between 2002 and 2005, were included.
总共纳入 788961 名在 2006 年年龄 ≥ 45 岁，且在 2002 年至 2005 年间未患痴呆症或青光眼的参与者。
5方法
Data were collected from a nationwide population-based retrospective cohort study using the Korean NHIS database. From January 2006 to December 2017, participants were tracked for the diagnosis of glaucoma or dementia using claims data. The prospective association between newly diagnosed glaucoma and the risk of dementia was investigated using a multivariable Cox proportional hazard model adjusted for age, sex, behavioral factors, and systemic and ocular comorbidities.
使用韩国 NHIS 数据库从全国范围内基于人群的回顾性队列研究中收集数据。从 2006 年 1 月到 2017 年 12 月，使用索赔数据对参与者青光眼或痴呆症的诊断进行了追踪。使用多变量 Cox 比例风险模型，对年龄、性别、行为因素以及全身和眼部合并症进行了调整，研究新诊断的青光眼与痴呆症风险之间的前瞻性关联。
6主要结局指标
Hazard ratios and 95% confidence intervals for dementia development according to the parameters, including glaucoma diagnosis.
根据包括青光眼诊断在内的参数，确定痴呆症发生的风险比和 95% 置信区间。
7结果
Overall, 7.0% of the participants developed dementia after an average of 7.4 years. A newly diagnosed glaucoma was associated with a higher risk of dementia (hazards ratio [HR] 1.89, 95% confidence interval [CI] 1.57 to 2.27) independent of age, sex, body mass index, income, smoking and drinking status, visual acuity, and other systemic comorbidities, such as diabetes, hypertension, stroke, and depression. An association between the risk of dementia and glaucoma was noted in participants with Alzheimer’s disease (AD) but not in those with vascular dementia. The risk of dementia in relation to glaucoma was higher in older participants (HR = 3.15 (≥ 65 years) vs. 1.56 (< 65 years), P < 0.0001).
总体而言，平均 7.4 年后，7.0% 的参与者患上了痴呆症。新诊断的青光眼与更高的痴呆症风险相关（风险比 [HR] 1.89，95% 置信区间 [CI] 1.57 至 2.27），与年龄、性别、BMI、收入、吸烟和饮酒状况、视力和其他系统性合并症，如糖尿病、高血压、中风和抑郁症无关。在患有阿尔茨海默病 (AD) 的参与者中发现痴呆症风险和青光眼之间存在关联，但在患有血管性痴呆症的参与者中却没有关联。老年参与者与青光眼相关的痴呆症风险更高（HR = 3.15（≥ 65 岁）对比 1.56（< 65 岁），P < 0.0001）。
8结论
This nationwide cohort study found that individuals with newly diagnosed glaucoma were at a higher risk of developing dementia, particularly AD. This association was greater among older individuals in the studied population.
这项全国性队列研究发现，新诊断出青光眼的个体患痴呆症的风险更高，尤其是 AD。这种关联在研究人群中的老年人中更为明显。
二、结果
三、讨论
在这项基于全国人群的纵向队列研究中，我们发现新诊断患有青光眼的参与者患痴呆的风险增加。在12年中，新诊断为青光眼的参与者的痴呆发病率是无青光眼个体的1.9倍。此外，在调整其他混杂变量（包括人口统计学特征以及全身和眼部合并症）后，青光眼与痴呆风险增加之间的关联仍然显着。
一些实验研究发现，越来越多的证据表明青光眼和痴呆与神经退行性疾病具有共同的病理生理特性。26,27淀粉样蛋白β斑块和神经原纤维缠结在脑部的积累是 AD 的特征。28 此前，几种AD的转基因动物模型显示淀粉样蛋白前体蛋白的过表达，过度磷酸化的tau沉积物和视网膜不同层的细胞凋亡，包括RGC层和神经纤维层，这些在青光眼中受到影响。29,30同样，在青光眼的动物模型中，在RGCs和ONH中观察到淀粉样蛋白前体蛋白的改变过程和淀粉样蛋白β的上调。31,32
基于青光眼和痴呆可能相关的实验和理论证据，一些流行病学研究调查了痴呆和青光眼之间的关系。由于这些研究中青光眼诊断时间的信息未知，因此仍然存在错误分类偏倚的风险。在本研究中，我们构建了无痴呆队列，在排除已有青光眼的个体后，将青光眼的发展设置为时变协变量，以最大限度地降低选择偏倚或错误分类偏倚的风险。我们研究受试者的平均年龄为57.9岁，随访时间为10.9年。我们定义了暴露变量，包括诊断测试和处方代码，以及诊断和处方代码的结果变量。
最近，一项为期10年的韩国随访研究报告称，开角型青光眼（OAG）患者患AD的风险独立增加。他们使用2002-2013年NHIS国家样本队列，并使用1469：7345倾向评分匹配进行病例对照研究（1名OAG患者和5名无OAG患者）。在该研究中，仅为病例组选择了OAG亚型，并且不计算AD类型以外的痴呆。此外，无法估计或调整用于倾向评分匹配的社会人口学因素（如年龄、性别或收入水平）的影响。在我们的研究中，我们构建了一个定制的无痴呆队列来分析青光眼与痴呆之间的关联，并进行了一项回顾性队列研究，将新开发的青光眼设置为时变暴露变量。共分析了788 961名受试者，包括29 840名青光眼患者和759 121名无青光眼患者。尽管在两项研究中，DM、高血压和卒中等合并症在估计HR时同样被考虑，但我们另外调整了潜在的混杂因素，包括社会人口因素、BMI、吸烟、饮酒习惯和VA。我们认为，本研究的结果补充了之前关于韩国人群痴呆和青光眼风险之间关系的研究。
在这项研究中，痴呆与青光眼风险之间的关联仅在AD亚组中得到证实，VD的风险不受青光眼的影响。考虑到AD和VD在病理生理机制、受损脑区和危险因素方面存在差异，其发育风险与青光眼之间的关联也可能不同。42除眼压外，NTG的发病机制还包括各种血流动力学因素，如全身性低血压和血管不稳定，这可能与VD发生的风险有关。43然而，本研究中的亚组分析并未显示青光眼与VD之间存在正相关关系。这可能是因为本研究中VD受试者人数少于AD受试者，无法获得统计学意义。此外，青光眼的血管危险因素，尤其是NTG，可能在VD的发展中对大脑产生不同的影响。需要进一步验证，包括更详细的青光眼和痴呆亚组。
亚组分析显示，新诊断青光眼受试者的痴呆风险在年龄较大的亚组中更高。这一发现与之前报道的结果一致。由于青光眼和痴呆都是与年龄有关的疾病，老年人青光眼的发展可能与中枢神经系统损伤的易感性增加有关，例如神经变性，这可能会影响痴呆的发展。与之前的报告不同，15这项研究显示，根据性别，新诊断的青光眼的痴呆风险没有显着差异。性别、痴呆风险和青光眼之间的关系需要在其他人群中验证其意义和机制。亚组分析的另一个有趣发现是，新诊断青光眼患者的痴呆风险在VA良好的亚组中更为显着。鉴于决定VA的因素的复杂性，推测对这一发现的可能解释具有挑战性。
研究局限性
这项研究有几个局限性。
首先，痴呆和青光眼的诊断是基于索赔数据，这使得使用医疗记录难以验证诊断的准确性。痴呆的诊断很复杂，需要由专家进行纵向神经认知测试和神经影像学检查，这类似于青光眼诊断。此外，AD和VD亚型的诊断最近得到了本研究中不可用的生物标志物测试的支持。因此，我们承认，基于索赔数据的诊断可能存在敏感性、特异性和错误分类方面的固有问题。
为了提高特异性，我们严格设定了青光眼和痴呆诊断的纳入标准，要求诊断代码和药物处方，以及视野测试代码和青光眼手术史。然而，这些严格的标准可能会导致选择偏倚，排除不需要药物治疗的轻度痴呆个体或因认知障碍而难以就诊的患者。
其次，我们没有将青光眼分为亚类，如OAG、闭角型青光眼或其他类型的继发性青光眼。这是因为几乎没有理论证据支持痴呆风险因青光眼类型而异的观点，并且青光眼亚型的误诊可能会增加，因为其分类将完全取决于注册数据，即使诊断代码由专业眼科医生分类。
第三，患有青光眼的参与者可能比没有青光眼的参与者更有可能去诊所，这可能有利于痴呆的检测。
最后，虽然我们发现痴呆与青光眼之间存在正相关关系，但痴呆和青光眼是否存在直接的因果关系，是否具有共同的危险因素，或者它们是否具有相似的中枢神经系统损伤易感性，目前仍不得而知，这需要进一步澄清。
四、参考
Park DY, Kim M, Bae Y, Jang H, Lim DH. Risk of Dementia in Newly Diagnosed Glaucoma: A Nationwide Cohort Study in Korea. Ophthalmology. 2023 Feb 21:S0161-6420(23)00128-8. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.02.017. Epub ahead of print. PMID: 36822436.