发表期刊：Cell Metabolism
影响因子：27.287
研究背景
人体脂肪组织主要分为白色脂肪组织（WAT）、米色脂肪组织、棕色脂肪组织。其中，WAT广泛分布于体内皮下组织的内脏周围，通过储存和释放脂质，分泌调节热量摄入的因子，在能量平衡中发挥重要作用。此外，由于不同类型的驻留细胞协同作用，WAT具有可塑性。若WAT发生异常，会导致组织功能障碍、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病等。因此，WAT的细胞组成和结构在决定组织功能方面起关键作用。
研究样本
10例腹部皮下WAT样本。该队列包括七名女性和三名男性，体重指数存在显着差异（BMI，19.9-36.4 kg / m）2）、年龄（38-66 岁）和通过 HOMA-IR 测量的胰岛素敏感性 （0.29-4.04）。
科学技术
Spatial transcriptomics using visium spatial gene expression (10x genomics)
实验设计
研究结果
1. 空间转录组学鉴定人类WAT中的多个细胞特征
将快速冷冻的组织样品切成 16 μm 厚的切片并放置在 Visium 载玻片上，以从总共 27，937 个spots，平均每切片检测 17,303 个独特基因和 3,280,607 个UMI。利用一种空间和单细胞数据的整合分析算法stereoscope，整合已发表的人类WAT基质血管单细胞转录组数据，发现空间数据主要包含了内皮细胞、免疫细胞和祖细胞（图1D）。并根据聚类分析，验证了20种细胞类型中的18种，分别为免疫细胞（C15 单核细胞、C20 M1-like巨噬细胞、C08 M2-like巨噬细胞、C16 树突状细胞、C10 肥大细胞、C18 B细胞、C13 NK细胞）、血管细胞（C05 微血管细胞、C14 经典血管内皮细胞、C17/C19 血管平滑肌细胞）、脂肪祖细胞（C07、C09和C12）、脂肪祖细胞样细胞（C11）和成熟脂肪细胞（C03、C04和C06）。研究人员也对成熟脂肪细胞的比例进行分析，其在C03~C20 细胞类群中占比为31%~57%，这与已有报道一致。由图1E可知，研究人员鉴定了3种具有不同特征基因的成熟脂肪细胞（C03、C04和C06）。
2. WAT在空间上分为同型和异型细胞簇
为了系统地确定WAT内同类型细胞的组织结构，研究人员计算了每个细胞类别中的spots相邻定位的倾向，即同型聚类评分结果显示：在免疫细胞中，M1-like巨噬细胞（C20）、B细胞（C18）和肥大细胞（C10）通常呈簇状分布；而M2-like巨噬细胞（C08）和NK细胞（C13）分布在整个组织中。脂肪祖细胞中，C09、C11较C07、C12更易成簇分布。进一步观察苏木精和伊红（H&E）染色的组织切片，发现C09位于纤维/血管结构上，C11位于含有脂肪细胞的区域。成对的、异型的邻域分析表明较大血管结构的细胞类型 (C14、C17和C19)彼此靠近，M2-like巨噬细胞（C08）经常位于两种脂肪祖细胞（C09同型簇和分散的C12）附近（图3C）。树突状细胞（C16）与其他免疫细胞表现出较高的异型评分，而两类成熟脂肪细胞（C03、C04）相互共定位，并与C06脂肪细胞明显分离。
3. 人类WAT含有不同类型的成熟脂肪细胞亚群
研究人员根据特征表达谱，鉴定了3种成熟脂肪细胞(C03、C04和C06)的marker基因：LEP（编码脂肪因子瘦素）、PLIN1/PLIN4（编码脂滴蛋白Perilipin-1和-4）以及SAA1/SAA2（编码血清淀粉样蛋白A1和A2急性期相蛋白），分别是对应各亚群中独特的基因。因此，这三类细胞分别被命名为AdipoLEP、AdipoPLIN和AdipoSAA。10例受试者的细胞类别占比分析发现，（C03）AdipoLEP是最丰富的细胞类群，其次是（C04）AdipoPLIN和（C06）AdipoSAA。接下来发现与非肥胖者相比，肥胖者的AdipoPLIN细胞数较少，而AdipoLEP和AdipoSAA细胞数相似，年龄不影响成熟脂肪细胞亚型的比例。通过图像分析测量了10名受试者样本中AdipoLEP、AdipoPLIN和AdipoSAA的平均脂肪细胞直径，结果显示，AdipoPLIN平均直径（74 μm）小于AdipoSAA（76 μm）和AdipoLEP（77 μm）。为了进一步探究细胞大小是否是脂肪细胞亚型的决定因素，研究人员分析了小脂肪细胞（第一个四分位数）和大脂肪细胞（第四个四分位数）之间差异表达的基因（图5F），结果显示，AdipoLEP 和AdipoPLIN中，小脂肪细胞和大脂肪细胞间尽管表达差异基因较少、但具有差异。
4. 体内脂肪细胞亚群对胰岛素的不同反应
脂肪组织可在儿茶酚胺的刺激下分解脂肪，而胰岛素抑制这种分解，并促进脂肪生成。通过多元回归分析校正BMI后，发现AdipoPLIN与儿茶酚胺介导的刺激作用、对胰岛素抑制的敏感性呈正相关，而AdipoLEP与这两个指标没有或只存在微弱的负相关关系；对于胰岛素刺激的脂肪生成，AdipoPLIN呈正相关，AdipoLEP呈负相关，而AdipoSAA与任何指标均无显著相关性。可以发现，AdipoPLIN对胰岛素具有更显著的应答。
参考文献：
Bäckdahl, Jesper et al. “Spatial mapping revealshuman adipocyte subpopulations with distinct sensitivities to insulin.” Cellmetabolism vol. 33,9 (2021): 1869-1882.e6.