肾细胞癌是发生于肾小管上皮的一种恶性肿瘤，其中肾透明细胞癌最为常见。由于肾细胞癌发病率占肾脏恶性肿瘤的80%-90%，死亡率也较高。
因此，早期诊断对提高肾细胞癌的治疗和预后尤为关键，既往研究发现肾细胞癌中一些关键的基因发生的高频突变会间接导致新生血管生成且促进肾细胞癌的发生、发展与转移，因此衍生出利用抗血管生成的抑制剂来作为作为进展性肾细胞癌患者的暂时治疗方案。
但是目前所用的靶向药物在临床实际应用中针对肾细胞癌患者会出现不同程度的耐药与疾病进展，并未有效延长患者的生存期。所以新的方法、新的靶向治疗药物与预测治疗疗效的生物学标志物的发现就极为重要且具有十分重要的意义。
2022年05月13日,中科院苏州医工所肿瘤生物标志物实验室高山研究员与顾殷敏研究助理在Cell
Death and Diseases杂志上在线发表题为“DMDRMR
promotes angiogenesis via antagonizing DAB2IP in clear cell renal
cell
carcinoma”的研究成果。
该研究揭示了一个全新的肾透明细胞癌新生血管形成及抵抗抗血管药物的调控机理，为开发肾透明细胞癌（ccRCC）患者的靶向治疗提供了重要的思路与见解。
血管内皮生长因子是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PGF）。通常VEGF即VEGF-A，VEGF-A是促进新生血管形成和使血管通透性增加的最强血管生长因子。
肿瘤细胞通常高表达VEGFA，其与VEGFR2受体结合诱导的信号传导是血管生成的主要控制者,会激活细胞内信号通路从而刺激肿瘤血管内皮细胞的生长、增殖和成熟及新生血管生成。
因此，VEGFA/
VEGFR2信号通路在肿瘤的新生血管中起着关键的作用。
苏州医工所肿瘤生物标志物实验室在一些前瞻性的研究中，发现DMDRMR会与IGF2BP3复合物结合于m6A修饰的FN1第20个外显子，上调其表达水平，促进肾透明细胞癌细胞的转移与侵袭，同时也发现DMDRMR还可以促进VEGFA的表达水平及调控血管生成相关的生物通路，而这些作用不依赖于它的结合蛋白IGF2BP3。
那么为了探究DMDRMR的作用机制，进一步证实了DMDRMR对VEGFA表达的影响，研究人员建立小鼠异种移植模型，通过免疫印迹和酶联免疫吸附试验（ELISA）试验证实DMDRMR会显著增加VEGFA表达并诱导VEGFA产生。
鉴于VEGFA是血管生成和内皮细胞管形成的诱导剂，随后研究人员对DMDRMR是否调节ccRCC中的血管生成进行了探究。
通过对基因本体（GO）通路分析并基于TCGA数据库中ccRCC患者的基本临床特征发现DMDRMR可能是ccRCC中血管生成的重要调节剂，并进一步从功能上评估了DMDRMR表达对血管内皮细胞体外血管生成活性的影响，进行了验证并确认DMDRMR的确能够促进ccRCC中的血管生成。
后续研究人员分别证实了VEGFA作为DMDRMR的间接下游效应物，可以调节血管生成，以及与miR-378a-5p的相互作用对于DMDRMR诱导血管生成的必要性。
为了进一步阐明DMDRMR调控这一功能的信号通路，研究人员通过生物信息学分析、细胞增殖试验、RNA结合蛋白免疫沉淀等实验证实，DMDRMR可以通过竞争性结合抑癌miR-378a-5p来增加EZH2和SMURF1的表达抑制作用，促进二者对人DOC-2/DAB2相互作用蛋白基因（DAB2IP）的转录与翻译进程的阻滞，进而激活VEGFA/VEGFR2信号通路，导致ccRCC的血管生成及增强ccRCC细胞舒尼替尼的抵抗力。
最后，该研究还通过使用卡方检验、Spearman相关性与Kaplan-Meier生存分析等统计方法对多个不同来源的临床队列分析，发现DMDRMR、miR-378a-5p和DAB2IP在ccRCC患者中的表达水平呈显著下调及正相关，而DAB2IP与DMDRMR、EZH2呈负相关。
有趣的是，高DMDRMR和低DAB2IP的组合预测了患者最差的总体生存率，表明了DMDRMR/
miR-378a-5p/DAB2IP轴对ccRCC的发病机制和ccRCC患者的预后具有临床相关性，对其靶向治疗与疗效预测具有潜在的指导作用。
综上所述，该研究揭示了一个全新的ccRCC新生血管形成及抵抗抗血管药物的调控机理，为开发肾透明细胞癌（ccRCC）患者的靶向治疗提供了重要的思路与见解。
DMDRMR/
miR-378a-5p/DAB2IP调控模式图
此研究工作得到了基金委、中科院战略先导等项目的支持。据悉，苏州医工所肿瘤生物标志物实验室围绕肿瘤生物标志物鉴定取得一系列成果，在国际权威期刊上发表多项研究成果，其中包括PNAS（2篇），Science
Advances，Cancer
Research（2篇）等。
期刊：Cell
Death & Disease
影响因子：9.685
客户单位：中科院苏州医工所肿瘤生物标志物实验室
文章作者：中科院苏州医工所朱雨朦与刘小君硕士研究生为本论文的第一作者
通讯作者：中科院苏州医工所高山研究员与顾殷敏研究助理为共同通讯作者
ABclonal产品：
Cat.NO：RK00023
Product
Name ：Human
VEGFA ELISA Kit
END
ABclonal
公司简介
爱博泰克生物科技有限公司（ABclonal Technology Co.,Ltd.）成立于2011年，作为生命科学解决方案的提供商，旨在为更多的科研工作者、IVD企业、新技术开发企业提供抗体、酶、NGS产品和蛋白制品等全套解决方案。