细胞常处于各种应激压力环境下，这些压力会破坏细胞结构，影响细胞生存。为维持细胞稳态和细胞生长，细胞需要重编程转录组，以适应环境中的营养变化和代谢压力。表观遗传修饰可以动态调控基因表达以响应外界环境改变。
早在2015年，湖北大学李珊珊教授纯化鉴定了糖代谢酶复合物SESAME，它可以直接磷酸化组蛋白，建立了细胞响应葡萄糖变化的表观遗传机制【1】。
纯化并鉴定了一个磷酸化组蛋白的丙酮酸激酶复合物SESAME
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H3K4me3是一种保守的组蛋白修饰，在基因转录、DNA复制和修复中起关键作用。据报道，H3K4甲基化缺陷与急性髓细胞性白血病(AML)等多种病理密切相关。
在酿酒酵母中，H3K4me3被含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶Set1催化，并被含有JmjC结构域的去甲基化酶Jhd2去甲基化，从而调节减数分裂后基因的转录。
虽然H3K4被Jhd2去甲基化，但当细胞在标准2%葡萄糖条件下生长时，Jhd2的缺失不会使H3K4me3发生明显变化。
当细胞在以醋酸盐作为唯一碳源(YPA)的葡萄糖耗尽培养基中生长时，Jhd2的缺失会显著提升H3K4me3的表达，这意味着Jhd2可能受到葡萄糖未知机制的调节。
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为解答这一科学问题，湖北大学李珊珊/余希岚团队在Nature Communications(IF=17.69)上发表了题为“Phosphorylation of Jhd2 by the Ras-cAMP-PKA(Tpk2) pathway regulates histonemodifications and autophagy”的研究论文。
该研究揭示了代谢与组蛋白修饰之间的直接联系和细胞感应外界营养变化的新机制。博士研究生余奇、龚玄云静为第一作者，湖北大学为第一单位【2】。
在这项研究中，李珊珊/余希岚团队通过筛选、质谱以及生化技术发现葡萄糖通过激活PKA蛋白激酶家族的催化亚基Tpk2来抑制组蛋白去甲基转移酶Jhd2的酶活性，促进细胞里的组蛋白H3K4me3，进而调控细胞自噬和衰老。
糖酵解与Ras-cAMP-PKA通路之间的关系图
机制上，细胞通过糖代谢产物激活PKA家族催化亚基Tpk2，激活的Tpk2可催化组蛋白去甲基化酶Jhd2的磷酸化。
由于Tpk2催化的Jhd2磷酸化位点位于Jhd2的核定位信号序列上，Tpk2催化的Jhd2磷酸化可抑制Jhd2的细胞核定位。
Tpk2催化的Jhd2磷酸化还阻止Jhd2结合到染色体上，从而抑制其酶活性。此外，Tpk2催化的Jhd2磷酸化还促进Jhd2被泛素-蛋白酶体降解，进一步提高细胞里的组蛋白H3K4me3。
Tpk2催化Jhd2的磷酸化促进了Not4介导的泛素化和Jhd2的蛋白酶体降解
生物信息学分析发现Tpk2催化的Jhd2磷酸化在调控细胞自噬与细胞寿命中起重要作用。
在低浓度葡萄糖条件下，Jhd2结合在染色体上抑制自噬基因转录；随着葡萄糖浓度的增加，Tpk2磷酸化Jhd2的活性增强，导致Jhd2被泛素化降解，从而维持细胞的基础自噬水平以及正常的时序性寿命。
该研究通过证明Ras-cAMP激活PKA(Tpk2)磷酸化Jhd2以促进H3K4me3来确定营养反应途径和组蛋白修饰之间的直接联系。
揭示了一种整合糖酵解和组蛋白修饰来调节基因转录、按时间顺序排列的寿命和自噬的信号通路。
Tpk2催化的Jhd2磷酸化调控自噬的模型
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数据来源Q. Yu et al.Nat Commun 13, 5675 (2022).PMID：36167807
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引用文献
1.S. Li et al., Serine and SAM Responsive Complex SESAME Regulates Histone Modification Crosstalk by Sensing Cellular Metabolism. Mol Cell 60, 408-421 (2015).
2.Q. Yu et al., Phosphorylation of Jhd2 by the Ras-cAMP-PKA(Tpk2) pathway regulates histone modifications and autophagy. Nat Commun 13, 5675 (2022).