单位：University of California
发表杂志：Genome Biology IF13.583
时间： 2021
技术平台：10X scATAC; 10X snRNA
研究背景
与IDH野生型胶质瘤相比，IDH突变定义的胶质瘤亚型具有更好的预后和独特的个体发生。存在1p/19q共缺失为少突胶质细胞瘤(IDH-O)或1p/19q完整的为星形细胞瘤(IDH-A)。IDH-A的特征是ATRX几乎无处不在的功能丧失(86%的IDH-A都是ATRX失活)。ATRX是一种染色质重构蛋白，通过调节核小体定位、染色质环化等机制调控基因表达。
科学问题
为什么ATRX突变在IDH-O中很少见，遗传差异是如何导致IDH突变胶质瘤亚型的肿瘤组织学和微环境差异目前尚不清楚？
研究技术
10X scATAC、10X snRNA、10X scCut-tag
研究内容
本项目围绕IDH突变胶质瘤不同亚型的组学特征展开研究，并通过单细胞多学的角度描述IDH-A的个体发生ATRX缺失的分子机制。假设在IDH-A和IDH-O标本中观察到的基因表达和开放染色质的一些差异是由ATRX功能丧失介导的。为了验证这一点，我们在IDH突变的脑胶质瘤免疫小鼠模型中敲除了ATRX。我们用snRNA-seq和snATAC-seq对敲除型和野生型肿瘤进行了检测，并将其与人类肿瘤进行了比较。
研究线路图
主要研究结果
我们通过snATAC-seq分析了22例人类idh突变型II/III级胶质瘤:10例ATRX突变型IDH-A和12例ATRX野生型1p/19q共缺失的IDH-O肿瘤。对肿瘤细胞进行细分，得到3个cluster，每个cluster中IDH-A/O的比例几乎一样，再计算cluster的的marker 转录因子，分样本类型展示，比如ZICI在cluster1中显著富集。
对IDH-A和IDH-O样本之间的差异染色质区域的鉴定，虽然我们确实在IDH-O和IDH-A数据集中发现了差异峰，但与IDH-O细胞相比，IDH-A肿瘤细胞的特征是开放染色质显著增加。
IDH-A样本更倾向于单核细胞系细胞的浸润。
IDH-A样本更倾向于单核细胞系细胞的浸润。
ATRX ko会导致IDH 突变的胶质瘤样本在CTCF motif结合位置表现出显著的减少。这与人IDH-A和IDH-0的胶质瘤样本结果相似。CTCF结合区域的丢失解释了在ATRX缺失的人和小鼠的胶质瘤样本中整体染色质可及性的增加和相关基因表达差异的调节。我们的结论是，ATRX功能的丧失导致CTCF结合和相关异染色质的减少，有助于人类和小鼠胶质瘤细胞逃避治疗诱导衰老的理想结果。
参考文献：