摘要
肿瘤细胞能够在细胞膜上表达“别吃我(Don’t eat me)”信号蛋白，利用此信号来躲避巨噬细胞的吞噬作用进而发生免疫逃逸。此前已有研究表明，癌症细胞能利用PD-L1、CD47、B2M保护自己免受免疫细胞的侵袭。
NATURE
2019年8月1日，来自美国斯坦福大学医学院IrvingL.Weissman团队在Nature上发表一篇名为《CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy》的文章，此研究表明在卵巢癌和乳腺癌存在一种可作为新的“别吃我”信号分子—CD24，并且其有望成为未来免疫治疗的潜在靶标。
CD24是什么
1978年，科学家首次发现CD24即分化簇24(Cluster of differentiation 24)，也称为热稳定抗原(heat-stable antigen，HSA)，是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的膜蛋白。CD24能在成熟粒细胞(Mature granulocyte)和B细胞(B lymphocyte)上表达的唾液酸糖蛋白(Sialylated glycoprotein)，并调控这些细胞的生长和分化信号。它的前体蛋白被裂解为32个氨基酸成熟短链肽，该肽通过连接到细胞表面的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定。CD24在某些肿瘤细胞中呈高表达，例如卵巢癌和三阴性乳腺癌。其中三阴性乳腺癌因其靶向治疗少，转移率高，被称成为“乳腺癌之王”。对比其他癌症,PD-L1/PD-1对卵巢癌和乳腺癌免疫治疗效果较弱,因此目前市面上缺少有效靶向药物。
Fig1.SchematicoftheinhibitionofphagocytosisbyCD24–Siglec10.
CD24抗癌机制
斯坦福Irving L.Weissman团队研究证实，某些肿瘤表达CD24能通过与肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage，TAM)上的抑制性受体Siglec-10相互作用，促进免疫逃逸。本研究通过查询TCGA和TARGET RNA测序数据发现几乎所有被分析的肿瘤中CD24都呈现高表达。并且在卵巢癌、三阴性乳腺癌(TNBC)中CD24上调尤为明显。研究团队通过对人原代三阴性乳腺癌(TNBC)样本进行单细胞测序，结果表明TNBC细胞中CD24表达量高。后续流式数据进一步验证此结果，并且两种肿瘤类型的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage，TAM）都表达Siglec-10。
Fig.2 CD24 is over expressed by human cancers and is co-expressed with Siglec-10 on TAMs.From Natrue
研究团队将CD24与表达Siglec-10的M2型巨噬细胞进行体外共培养，而后阻断CD24与Siglec-10的相互作用，发现可显著增加巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬能力。为进一步验证此结论，研究团队从转移性卵巢癌病人中收集分离出卵巢癌细胞，体外再次验证利用抗CD24单克隆抗体可提高巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，研究表明阻断CD24产生的效果优于阻断CD47，两者亦有协同作用。基于上述体外实验结果，研究人员在NSG裸小鼠上构建MCF-7肿瘤模型进行体内验证，结果表明不管是基因敲除肿瘤细胞CD24或者利用单克隆抗体阻断CD24，都能使肿瘤的生长的减缓。
Fig. 3 Treatment with anti-CD24 mAb promotes phagocytic clearance of human cancer cells
写在最后
CD24在多种实体癌中均为高表达的抗吞噬信号，本文所引研究数据让我们看到阻断CD24在癌症免疫治疗中的潜力。基于“别吃我(Don’t eat me)”信号蛋白，阻断CD24—siglec10有望能够超越PD-L1、CD47、B2M这些已开发的免疫检查点，成为人类阻击高危癌症的又一利器。
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参考文献
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